SETD8の喪失はミトコンドリア・ホメオスタシスを低下させ,急性骨髄性白血病における白血病幹細胞機能を抑制する

科学分野:

• 血液学
• エピジェネティクス
• 癌 生物学

背景:

• 白血病幹細胞 (LSCs) は急性骨髄性白血病 (AML) の再発と抵抗を誘発する.
• エピジェネティックの変化,特にクロマチンのアクセシビリティの変化は,LSCの生存と自己再生の鍵です.
• LSCに特有の脆弱性をターゲットにすることが 重要な治療目標です

研究 の 目的:

• ヒストンメチルトランスフェラーゼであるSETD8が,t(8;21) AML LSCのステム性を維持する役割を調査する.
• SETD8がLSC生物学に影響を与える分子メカニズムを解明する.
• AMLの潜在的な治療標的としてSETD8を調査する.

主な方法:

• AMLのマウスモデルでSETD8の遺伝子消去と薬学的抑制を活用した.
• LSCの生存率と自己再生を in vitroと in vivoで評価した.
• ミトコンドリア・ホメオスタシスとRHOT1遺伝子を中心にクロマチンのアクセシビリティと遺伝子発現を分析した.

主要な成果:

• SETD8は,AML LSCの茎の維持に不可欠である.
• SETD8の遺伝的または薬学的阻害は,LSCの生存と自己再生を著しく低下させた.
• SETD8はクロマチンのアクセシビリティを高め,ミトコンドリアのホメオスタシスを変化させることで,RHOT1の発現を促進する.

結論:

• SETD8は,AML LSCsにおけるクロマチンのリモデリングによる遺伝子発現の調節に重要な役割を果たします.
• ヒストンライシンメチル化 (H4K20me1) とミトコンドリア・ホメオスタシスの間の関連が確立されている.
• SETD8をターゲットにすることで,AMLのLSCを排除するための有望な治療戦略を示しています.