アンジェルマン症候群の患者由来ニューロンスクリーンは,猿で長期にわたる効果を持つUBE3A-ATSを標的とした臨床ASOを導く
Ravi Jagasia1, Charlotte Bon2, Soren V Rasmussen3
1Roche Pharma Research and Early Development, Neuroscience and Rare Disease discovery and translational area, Roche Innovation Center Basel, Basel 4070, Switzerland.
Nucleic acids research
|August 30, 2025
まとめ
研究者は,アンジェルマン症候群 (AS) の治療のために,新しい抗意味オリゴヌクレオチド (ASO) を特定しました. この分子はUBE3A-ATSトランスクリプトを効果的にダウンレギュレーションし,神経細胞のUBE3Aタンパク質レベルを回復させ,ASに対する潜在的な治療戦略を提供します.
科学分野:
- 神経科学
- 遺伝学
- 薬理学について
背景:
- アンジェルマン症候群 (AS) は,UBE3A遺伝子の喪失に起因する重度の神経発達障害である.
- 現在,ASの治療法は不足しており,新しい治療法が必要である.
- UBE3A-ATSトランスクリプトをターゲットにすることで,UBE3A機能を復元する潜在的な戦略を提示します.
研究 の 目的:
- UBE3A-ATSのトランスクリプトをターゲットにして エンジェルマン症候群の治療分子を特定し開発する.
- 臨床前モデルでのルゴネルセンの有効性と安全性の評価
主な方法:
- 患者に由来する神経細胞におけるロックされた核酸 (LNA) 改変反意味オリゴヌクレオチド (ASO) のスクリーニング.
- UBE3A-ATSのダウンレギュレーションとUBE3A mRNA/タンパク質のアップレギュレーションのインビトロ評価
- 筋内投与によるルゴネルセンの有効性と安全性を評価するために,マウスおよびシノモルグス類のサルの体内試験を行った.
主要な成果:
- ルゴネルセンは選択的かつ強力に UBE3A- ATS レベルを低下させ,ヒトとサルの神経細胞における UBE3A mRNAとタンパク質を増加させた.
- 約90%のUbe3a-atsのノックダウンが必要で,50%のUBE3Aのアップレギュレーションが必要であった.
- 猿にルゴネルセンを内投与すると,有害な作用はなく,脳内でのUBE3A再活性化が持続した.
結論:
- Rugonersenは,薬剤のような好ましい性質を持つエンジェルマン症候群の有望なASO治療候補である.
- 持続的な有効性は,ASの治療に少なからず投与することを支持する.
- ルゴネルセンは現在,エンジェルマン症候群の臨床開発中です.
