アルド・ケト・リドゥクタゼ1C3による窒素還元によるフルニトラゼパムの代謝活性化
Cátia F Marques1, Maya Narang2, Kim A Sharp2
1Department of Systems Pharmacology & Translational Therapeutics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.
アルド・ケト・リドゥクタゼ1C3 (AKR1C3) はフルニトラゼパムを反応性の中間物質に代謝し,薬物毒性を増加させる可能性があります. フルニトラゼパムはまた,AKR1C2を阻害し,神経活性ステロイドの産生に影響し,AKR1C3とAKR1C2がフルニトラゼパムの反応に影響することを示唆しています.
科学分野:
- 生物化学
- 薬理学について
- 酵素学
背景:
- アルドケト還元酵素 (AKRs) は,異種生物の代謝に関与する酸化還元酵素である.
- AKRは,カルボニル化合物とニトロ群を減少させる役割を果たします.
- 薬物の代謝におけるAKRイソフォームの特定の役割は完全に解明されていません.
研究 の 目的:
- ヒトのAKR1Cイソフォームの窒素還元作用を,窒素含有薬に対して調査する.
- フルニトラゼパムの代謝におけるAKR1C3の役割を決定する.
- フルニトラゼパムのAKR1C2活性と神経ステロイド生成への影響を調査する.
主な方法:
- リコンビネントヒトAKR1C1,AKR1C2,AKR1C3およびAKR1C4に対する6つのニトロ含有薬のスクリーニング.
- タンデム質量スペクトロメトリを用いた反応代謝物の特定
- 特定の阻害剤を使用したHepG2細胞におけるAKR1C3の活性を確認する.
- タンパク質とリガンドの相互作用を予測する分子ドッキングとダイナミクスシミュレーション
主要な成果:
- AKR1C3はフルニトラゼパムを7アミノフルニトラゼパムに還元し,ニトロゾとヒドロキシラミノ中間物質を形成する.
- AKR1C3阻害剤は,HepG2細胞における7アミノフルニトラゼパムの形成を阻害した.
- クロナゼパムはAKR1C3によって代謝されませんでした.
- 分子シミュレーションでは,AKR1C3とフルニトラゼパムの特定の相互作用が示され,AKR1C1,AKR1C2およびAKR1C4との相互作用はありえない.
- フルニトラゼパムはAKR1C2の活性を抑制することが判明しました.
結論:
- AKR1C3は,フルニトラゼパムの潜在的に有毒な反応性中間体への還元を媒介する.
- フルニトラゼパムのAKR1C2の抑制は,アロプレグナノロン産生に影響を与える可能性があります.
- AKR1C3とAKR1C2の活動は,フルニトラゼパムの薬理学的反応と潜在的な毒性における重要な要因である.
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