グルタミンゼ抑制は,血管内皮成長因子のシグナル伝達に影響することによって,チロシンキナーゼ阻害剤に抵抗する腎臓細胞がん細胞にインビトロおよびインビボで抗腫瘍効果を与える
Kento Morozumi1, Yoshihide Kawasaki2, Izumi Sakamoto2
1Department of Urology, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Miyagi, Japan; Department of Urology, Tohoku University Graduate School of Medicine, Miyagi, Japan.
グルタミン酸抑制剤 (GLSi) でグルタミン酸代謝を制御すると,進行した腎臓細胞がんにおけるチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 抵抗を克服することができる. このアプローチはTKIに対する癌細胞の再敏感性を高め 患者の予後を改善する可能性があります
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 癌 代謝
背景:
- ティロシンキナーゼ阻害剤 (TKIs) は,進行した腎臓細胞癌 (RCC) の治療に不可欠です.
- 薬剤耐性は,RCC患者におけるTKIの長期的な有効性を制限する.
- 以前の研究では,スニチニブ耐性に関連した代謝経路が特定されました.
研究 の 目的:
- グルタミン代謝経路を標的にすることで,腎臓がんにおけるTKI抵抗を克服できるかどうかを調査する.
- 抗がん性腎臓がんのモデルにおいて,グルタミンゼ阻害剤 (GLSi) とTKIを併用した抗腫瘍効果を評価する.
主な方法:
- スニチニブとカボザンチニブに抵抗する複数の腎臓がん細胞系が確立した.
- 薬剤耐性細胞におけるグルタミン代謝経路の変化を分析した.
- グルタミン代謝を阻害するグルタミン酶阻害剤 (GLSi) を投与.
- TKIと組み合わせたGLSiの in vitroおよびin vivoの抗腫瘍効果を評価した.
- GLSiの抗腫瘍作用の分子メカニズムを調査した.
主要な成果:
- 腎臓がん細胞におけるTKI抵抗は,グルタミン代謝の増加と相関する.
- GLSiは,すべての抵抗性細胞系において,増殖,侵入,移動の有意な抑制を示した.
- GLSiとTKIを併用した治療は,耐性腫瘍において強力な抗血管新生効果を示した.
- GLSi誘発のグルタミン酸減少はPETNを活性化し,VEGFRシグナル伝達と抗腫瘍効果を低下させた.
結論:
- グルタミン代謝は,進行性腎臓細胞がんにおけるTKI耐性において重要な役割を果たします.
- GLSiでグルタミン代謝を抑制すると,TKIに抵抗性のある腎臓がん細胞が再敏感になる.
- グルタミン代謝をターゲットにすることで,TKIの有効性を高め,進行したRCCの患者の治療結果を改善する有望な戦略です.
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