ネフロン前駆体分化を制御し,成熟期に迫った近接バイアスの腎臓オルガノイドを生成する

科学分野:

• 腎臓科
• 幹細胞生物学
• 発達生物学

背景:

• 腎臓の近接管細胞はホメオスタシスに不可欠ですが,損傷を受けやすいので,腎臓疾患に繋がります.
• ヒトの多能幹細胞由来腎臓器官は有望な疾患モデルですが,近接管の発達はまだ限られています.
• 隣接管の発達を理解することは,腎臓病変のモデル化と治療法の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• ヒトの多能幹細胞由来腎臓オーガノイドの近辺管分化と成熟を促進する.
• 腎臓の発達と腎臓毒性損傷を研究するためのより正確な in vitro モデルを確立する.
• 腎臓疾患の新たな治療戦略を 発見するためのプラットフォームを 作り出すこと

主な方法:

• 腎臓オルガノイドの近接分化シグナルを真似する.
• ネフロゲネシス中のNotchシグナリングを活性化するために,一時的なフォスフォノシチド3キナーゼ (PI3K) 阻害を利用する.
• 発達したオルガノイドに腎臓毒性損傷を誘導し,反応を評価する.

主要な成果:

• 暫定的なPI3K阻害は近接管の前駆体発育と成熟を促した.
• プロキシマルバイアスオルガノイドは,主要な溶質キャリアタンパク質を発現し,生理学的機能を示した.
• オルガノイドは腎毒性損傷に反応し,管の崩壊,DNAの損傷,遺伝子発現の変化 (HAVCR1/KIM1,SOX9のアップレギュレーション,HNF4Aのダウンレギュレーション) を示した.

結論:

• ヒト腎臓の近似偏差型オルガノイドは,腎臓の発達と損傷を研究するための堅固なモデルです.
• このモデルシステムは 腎臓疾患のメカニズムの研究と 治療の発見を容易にする.
• この発見は 再生医療と 腎臓病の個別化治療の 進歩に新たな道を開きます