α7nAChRの活性化は,IP3R/Ca2+/カルシヌーリンの経路経由でFoxo1の脱リン酸化を強化することによってTreg細胞の生成を促進する
Yue He1, Yanrong Zhu1, Yilei Guo1
1Department of Pharmacology of Chinese Materia Medica, School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, 639 Long Mian Avenue, Nanjing 211198, China.
アルファ7ニコチンアセチルコリン受容体 (α7nAChR) の活性化は,IP3R/ Ca2+/ カルシヌーリンの経路経由で調節性T細胞 (Treg) の分化を促進する. このメカニズムは自己免疫疾患の 治療対象となる可能性があります
科学分野:
- 免疫学
- 神経科学
- 分子生物学
背景:
- ヴァガス神経の刺激とアセチルコリン放出により,T細胞の分化が促進され,潜在的に自己免疫疾患の治療が可能となる.
- アセチルコリンがアルファ7ニコチンアセチルコリン受容体 (α7nAChR) を標的とし,Tレグ細胞の分化に影響を与える正確な分子機構は完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- α7nAChRの活性化がTreg細胞の分化を促進する分子メカニズムを解明する.
- α7nAChR媒介のTreg細胞生成におけるIP3R/Ca2+/カルシヌーリン経路の役割を調査する.
- トレグ細胞欠乏に関連する疾患におけるα7nAChRとIP3Rを標的とした治療の可能性を評価する.
主な方法:
- α7nAChRアゴニストを使用してTreg細胞の分化を評価するインビトロ試験.
- α7nAChR,カルシヌーリン,フォークヘッドボックスO1 (Foxo1) とフォークヘッドボックスP3 (Foxp3) プロモーターの相互作用を調査する.
- イノシトール1,4,5-トリフォスファート受容体 (IP3R) アクティベーションとカルシウムイオン放出アッセイを用いて.
- アデノ関連ウイルス媒介の短いヘアピンRNA (AAV- sh) を用いて,α7nAChRとIP3Rの発現を阻害する腸炎マウスモデルにおけるin vivo試験.
主要な成果:
- アゴニストによるα7nAChRの活性化により,Treg細胞の分化が in vitroで著しく促進された.
- α7nAChRシグナリングはカルシーヌーリンの活性を高め,Foxo1の脱リン酸化とFoxp3プロモーターへのリクルートにつながります.
- IP3R/ Ca2+経路は,α7nAChR媒介によるカルシーヌーリンの活性増強に不可欠である.
- 腸炎マウスにおけるα7nAChRまたはIP3Rの抑制は,Treg細胞生成の促進をほぼ完全に逆転させた.
結論:
- α7nAChRの活性化は,IP3R/ Ca2+/ カルシヌーリンの経路を通じて,Fox1のFoxp3プロモーターへのリクルートを促進します.
- α7nAChRとIP3Rは,自己免疫疾患などのTレグ細胞欠乏症に関連する疾患の有望な治療標的です.
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