メタボリック酵素の焦点粘着キナーゼ/Srcファミリーキナーゼ軸媒介型チロシン酸化は腫瘍転移を促進する
Jie Chen1,2,3,4, Jing Zhang5,6,7, Yuheng Zhu5,6,7
1Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Laboratory of Molecular Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China. cj_blue@126.com.
焦点粘着キナーゼ (FAK) /Srcファミリーキナーゼ (SFK) 軸は,細胞代謝を変化させ,食道状細胞癌 (ESCC) の転移を誘導する. この過程を阻害し,転移したESCCを治療する有望な化合物です.
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 生物化学
背景:
- リンパ節転移は食道状細胞癌 (ESCC) の悪性腫瘍における重要な要因である.
- ESCCにおけるリンパ節転移を駆動する正確な分子メカニズムは,ほとんど不明である.
研究 の 目的:
- ESCCにおけるリンパ節転移の分子要因とメカニズムを解明する.
- 転移性ESCCの潜在的治療目標と戦略を特定する.
主な方法:
- ESCCにおけるチロシンキナーゼ複合体-焦点結合キナーゼ (FAK) /Srcファミリーキナーゼ (SFK) 軸の役割を調査した.
- 原発性および転移性ESCC細胞におけるATP-シトラート合成酵素 (ACLY) と果糖二酸化アルドラーゼA (ALDOA) のリン酸化を分析した.
- 転移に関わる下流の転写プログラムと信号ネットワークを調べた.
- 鉛化合物であるクエルセタギトリンとFAK/SFK阻害剤の有効性をin vitroとin vivoで評価した.
主要な成果:
- FAK/SFK軸は,ACLYとALDOAをリン酸化することによって,ESCCにおける代謝の再プログラミングを誘導する.
- 活性化されたACLYとALDOAは,腫瘍の悪性増殖と細胞増殖を促進する転写プログラムを駆動する.
- 転移細胞では,これらの代謝酵素はヤマナカ因子の活性を促進し,可塑性と生存を向上させます.
- ACLYとALDOAのFAK/SFK媒介のリン酸化は,患者の悪い結果と相関しています.
- クエルセタギトリンはALDOAのリン酸化を阻害し,抗腫瘍効果を発揮する.
結論:
- FAK/SFK軸による代謝再プログラムが,ESCCリンパ節転移の主要な要因である.
- タイロシンキナーゼによって調節される代謝酵素とシグナリングネットワークを標的とした治療は,転移性ESCCの潜在的な治療戦略を提供します.
- クエルセタギトリンはESCCに対する抗転移剤としての可能性を示しています.
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