PI3Kとヘッジホッグシグナル伝達経路の抑制は,卵巣がん幹細胞における低酸素誘発の血管新生ミミクリ形成を抑制する

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• 癌 幹 細胞 研究

背景:

• ヘッジホッグとPI3K/AKTのシグナル伝達経路は,腫瘍増殖と幹細胞活動を抑制することが知られている.
• 卵巣がん幹細胞 (OCSCs) による血管新生模倣 (VM) に関するこれらの経路の特定の役割は十分に理解されていません.

研究 の 目的:

• OCSC内のVM形成におけるPI3K/AKTとヘッジホッグ信号の関与を調査する.
• OCSCにおけるVMを駆動する基本的な分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• OCSCsは生成され,低毒状態にさらされた.
• 低酸素誘導因子-1α (HIF-1α) のノックダウンが行われました.
• 細胞は経路特異なアゴニストおよび阻害剤 (PI3K/ AKTおよびヘッジホッグ経路) で治療された.
• 主要マーカー (HIF- 1α,上皮から内皮への移行マーカー,経路成分) の発現を分析した.
• VMの容量,増殖,侵入は,in vitroおよびin vivoモデルを使用して評価されました.

主要な成果:

• OCSCにおけるPI3K/ AKTとヘッジホッグ経路を活性化させ,HIF- 1αの発現を著しく増加させた.
• HIF- 1αのノックダウンはこれらの経路を抑制し,VMに関連するマーカー (N- カデリン,VE- カデリン) の低酸素誘発のアップレギュレーションを阻害しました.
• PI3K/ AKTとヘッジホッグ経路の抑制は,HIF- 1αのノックダウンとともに,VMの形成,細胞増殖,およびインビトロおよびインビボでの侵入を著しく減少させた.

結論:

• HIF-1αは,OCSCの低毒性条件下でPI3K/AKTとヘッジホッグのシグナリングを活性化するのに重要な役割を果たします.
• HIF- 1αの抑制は,上皮から内皮への移行とVMの形成を効果的に減少させます.
• HIF-1α,PI3K/AKT,およびヘッジホッグ経路をターゲットにすることは,卵巣がんにおけるVMを抑制する有望な戦略です.