新しい乳がん標的を特定するために,大規模なインビトロ機能性ゲノムスクリーニングとマルチオミクスデータを統合する

科学分野:

• ゲノミクス
• 癌 生物学
• ファルマゲノミクス

背景:

• 乳がんには異質なサブタイプ (ER+,HER2+,TNBC) があり,それに対応した治療戦略が必要である.
• 新薬の標的を特定することは 乳がんの治療結果を改善するために不可欠です
• 大規模なオミックスのデータと機能的なスクリーンは,ターゲット発見のための強力なツールを提供します.

研究 の 目的:

• 公に利用可能なデータを用いて,乳がんのサブタイプの新しい治療目標の特定と優先順位付け
• トランスクリプトーム全体と全ゲノムCRISPR-Cas9スクリーンデータをターゲット発見のために統合する.
• ER+,HER2+,トリプルネガティブ乳がん (TNBC) に特有の薬剤標的の優先順位リストを作成する.

主な方法:

• 48の乳がん細胞系におけるDepMap依存性スコア (> 0. 5) を利用して,重要な遺伝子を特定した.
• TCGA乳がんコホートで発現しないパン・エッセンシャル遺伝子を除去して,エッセンシャル遺伝子をフィルタリングした.
• 薬効性に基づく遺伝子の優先順位と,依存性スコア,変異,複製数変異 (CNVs) の間の関連性を分析した.

主要な成果:

• ER+,HER2+,TNBCの潜在的治療標的はそれぞれ66,53,29でした.
• FOXA1,GATA3,GFPT1,GPX4などの新しいターゲットと,既知の実行可能なターゲットが特定されました.
• HER2+ がんではPIK3CA変異がNDUFS3に依存し,TNBCではCNTRL変異が電子輸送鎖 (ETC) 遺伝子の依存性を示した.

結論:

• 乳がんのサブタイプに対する薬物の包括的な全ゲノム優先順位リストを開発した.
• 統合された大規模オミックスとCRISPRスクリーンデータで 新しい治療の機会を特定します
• 発見は将来の乳がん薬開発の取り組みを導くために貴重なリソースを提供します.