部分肝切除のモデルにおける低プラスティック肝細胞の染色体ダイナミクスと調節因子

科学分野:

• ヘパトロジー
• 分子生物学
• 再生医療

背景:

• 肝細胞の可塑性は肝臓損傷に対する反応の鍵です.
• 慢性肝損傷の再生には肝細胞由来の原始細胞が不可欠です.
• 部分肝切除術 (PHx) の後の肝細胞のプロジェニタルのような細胞へのトランスディフェリエンテーションの可能性は議論されている.

研究 の 目的:

• PHx後の肝細胞の染色体アクセシビリティの動態を調査する.
• PHxモデルで肝臓の原始細胞を特定し,特徴づけること.
• 肝臓の再生への原始細胞の貢献を制限するメカニズムを探求する.

主な方法:

• マウスの肝臓で2/3PHxのシーケンシング (snATAC-seq) を用いたトランスポゼアクセシブルクロマチンの単核試験.
• トランスクリプトームデータとの統合
• Pdgfa-Pdgfraを含む信号経路の分析

主要な成果:

• PHxは肝細胞のダイナミックなクロマチンの変化を誘導し,代謝および増殖機能を持つサブタイプを生成する.
• 肝細胞のサブセットでは,先駆体関連遺伝子 (Sox9,Tnfrsf12a) と再プログラム関連遺伝子 (RRG) のアクセシビリティが増加している.
• プロジェニタルのような肝細胞は,PHxモデルで再生能力が制限されていることが判明し,これは免疫細胞の交響音の障害と同時に発生する成長信号の活性化に起因する可能性がある.

結論:

• 肝細胞は祖先のような特性を獲得できますが,その再生への貢献は制限されています.
• 肝臓の原始細胞の活性化障害は,免疫細胞の信号伝達の障害と,成長信号の抑制に関連しています.
• これらのメカニズムを理解することは 肝臓再生治療の進歩に不可欠です