ATF6の活性化により,結腸脂質の代謝が変化し,腫瘍に関連した微生物の適応を引き起こします

科学分野:

• 分子生物学
• 癌 研究
• 微生物学
• メタボロミクス

背景:

• エンドプラズマ網膜の展開されたタンパク質の反応は,がんの発症に関与しています.
• 活性化転写因子6 (ATF6) は,微生物群に依存する腫瘍形成に作用する.

研究 の 目的:

• 早期発症および遅発症の結腸直腸がんにおけるATF6の臨床的関連性を調査する.
• ATF6シグナル伝達と脂質代謝と腸内微生物群の変化を関連付ける.
• ATF6が腫瘍形成に影響を与えるメカニズムを解明する.

主な方法:

• 細菌特有の代謝変化を特定するために,ATF6変異性マウス (nATF6^IEC) の転写分析.
• 人間の,マウスの,およびオルガノイドの結腸組織における非標的代謝と同型標識.
• 脂肪酸合成酵素 (FASN) 阻害と微生物群移転実験を細菌のないnATF6^IECマウスで行いました.
• 微生物の分類と脂質の接触を関連付けるために,バイオオルトホーナルの非正規のアミノ酸のタグ付けと成長分析を行う.

主要な成果:

• ATF6シグナル伝達は,腸内上皮細胞の脂肪酸バイオシンセシスの重要な変化と関連しています.
• 長鎖脂肪酸の濃縮は,種とオルガノイドの間で結腸組織で確認された.
• FASN阻害と微生物群の移転によって示されるように,ATF6誘発の脂質変化は因果的に腫瘍形成に寄与する.
• Desulfovibrio fairfieldensisなどの特定の微生物分類は選択的に拡張され,長鎖脂肪酸の暴露に関連していました.

結論:

• 慢性ATF6シグナリングは,大腸がんにおいて臨床的に重要である.
• ATF6信号は脂質代謝を変化させ,腫瘍形成を促進する.
• ATF6シグナリングは,脂質代謝の修正を通じて,腫瘍を促進する腸内微生物群を選択する.