アミオトロフィック横筋硬化症のマウスモデルにおける薬物の血脳障壁輸送における顕著な変化の基礎となるのは,ATPの産生とP-グリコプロテインの活性の増加である

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学について
• 生物化学

背景:

• アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) の患者はしばしば複数の薬を投与されます.
• ALSが血液脳壁 (BBB) の薬物浸透に及ぼす影響は十分に理解されていません.

研究 の 目的:

• ALSが BBB機能と脳内の薬物曝露にどのように影響するかを調査する.
• ALSマウスモデルにおける脳微血管内皮細胞 (BMEC) の変化を特徴付ける.

主な方法:

• ワイルドタイプとSOD1G93AマウスからのBMECのプロテオミック分析,細胞代謝,およびミトコンドリア測定を用いた.
• 位置内でのBBB機能を評価するために,トランスカルディアック脳 perfusion を採用しました.
• 特定の薬物のトレーサー (ディアゼパム,デオキシDグルコース,ディゴキシン) のBBB輸送を分析した.

主要な成果:

• SOD1G93Aのマウスは,微小血管容量減少とディアゼパムとデオキシDグルコースの輸送の減少で,変化したBBBを示した.
• プロテオミク解析により,SOD1G93A BMECの代謝およびミトコンドリア機能不全が明らかになり,グルコーストランスポーター (Glut1) の濃度が変化した.
• P-gp基質ディゴキシンのBBB輸送が低下し,BMEC超代謝と関連しており,これは逆転可能であった.

結論:

• ALSはマウスのBBB機能と薬物輸送を著しく変化させる.
• ミトコンドリア機能障害とBMECにおける超代謝は,薬物の脳曝露の減少に寄与する.
• ALSにおけるP- gp媒介による中枢神経系の薬剤耐性を克服するための治療戦略を示唆しています.