エンジニアリングされたラッソペプチドに基づく強力で選択的な二重αvβ6/8阻害剤による免疫チェックポイント阻害剤の克服

科学分野:

• 腫瘍学
• 免疫学
• バイオテクノロジー

背景:

• インテグリンαvβ6とαvβ8は,腫瘍の微小環境 (TME) で免疫抑制性TGF-βを活性化させる.
• この活性化は,様々ながんにおける免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) に対する抵抗性の重要なメカニズムである.

研究 の 目的:

• ラッソペプチドを用いた強力で選択的な二重αvβ6/8インテグリン阻害剤を設計する.
• ICI耐性を克服するこれらの阻害剤の治療的可能性を実証する.

主な方法:

• エピトープスキャン,計算設計,および誘導進化は,二重αvβ6/8阻害剤の設計に使用された.
• ラッソペプチドはアルブミン結合剤と結合して半減期を延長した.
• 抑制剤のNMR構造を決定した.

主要な成果:

• 遺伝子組み換えラッソペプチドは 強力で選択的にαvβ6/8インテグリンを阻害します
• 半減期延長のアナログ19は,抗mPD-1耐性卵巣がんおよびトリプルネガティブ乳がんのモデルにおいて,ICIと併用すると,腫瘍の成長を停止し,腫瘍を逆行させた.
• ラッソペプチドは,調節可能な薬動学と有効性を含む薬剤のような性質を示した.

結論:

• αvβ6/8インテグリンの二重抑制は,TGF-β駆動ICI抵抗を克服する有望な腫瘍特異的戦略である.
• ラッソペプチドは 新種のがん治療薬の開発に 多用途で効果的なプラットフォームです
• この研究は,ラッソペプチドベースの薬の開発の将来の進歩を可能にします.