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Updated: Sep 9, 2025
Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives
Published on: February 15, 2016
バイオイソステリズムアプローチによる高い選択性を持つサブナノモラーBRD4BD2阻害体としての2- ((ピラゾル-4-イル) -キナゾリン-4 ((3H) -オン誘導体の発見
Shuxia Chen1,2, Jichen Yang1,2, Qiong Wu3
1Key Laboratory of Marine Drugs and Key Laboratory of Evolution and Marine Biodiversity (Ministry of Education), School of Medicine and Pharmacy, Institute of Evolution & Marine Biodiversity, Ocean University of China, Qingdao 266003, China.
研究者らは強力なBRD4阻害剤として新しいキナゾリノンの誘導体を開発した. 化合物B6はBRD4 BD2に対する高い選択性を示し,インタールイキン-6の発現を阻害し,炎症性疾患の治療の可能性を示している.
科学分野:
- 薬剤化学
- エピジェネティクス
- 薬物の発見
背景:
- ブロモドメインを含むタンパク質4 (BRD4) は,様々な疾患の主要な治療標的である.
- 選択的ブロモドメイン抑制は標的薬の発見において有望な戦略である.
- 個々のBRD4ブロモドメインを理解することは,表遺伝的調節の洞察にとって極めて重要です.
研究 の 目的:
- 強力なBRD4阻害剤として新しいキナゾリン-4 (((3H) - 1誘導体を設計し合成する.
- BRD4,BD1,BD2に対するこれらの化合物の抑制活性と選択性を評価する.
- 炎症モデルにおける鉛化合物の細胞活性を評価する.
主な方法:
- 既知のパン-BET阻害剤 (RVX-OH) のバイオイソステリズムによる最適化
- 新種のキナゾリン-4 ((3H) - 1誘導体の合成
- IC50値と選択性 (BRD4,BD1,BD2) を決定する生化学的測定法
- 2D 1H-15N TROSY NMRスペクトロシーによる結合確認
- リポポリサッカリド (LPS) 誘発型インタールキン-6 (IL-6) 発現を測定するインビトロ測定法.
主要な成果:
- 化合物B6は,2- ((1H-ピラゾール-4-イル) キナゾリン-4 ((3H) - 1の誘導体である.
- B6はBRD4BD2に対する亜ナノモラー抑制活性を示した (IC50=0. 41nM).
- B6は,BD1よりもBRD4BD2に対する39,683倍以上の強度で,高い選択性を示した.
- NMR研究では,B6とBRD4BD2の高親和結合が確認されました.
- B6は細胞検査でLPS誘発のIL-6発現を有意に抑制した.
結論:
- 新しく強力で高度に選択的なBRD4BD2阻害剤 (B6) が発見されました.
- B6の細胞活動は,表遺伝学におけるBRD4の役割を研究するための貴重なツールを提供します.
- この化合物は 炎症性疾患の新たな治療法を 開発する見込みです
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