ヒトのドーパミントランスポーターに対する薬物の再利用は,WHALES記述子に基づく仮想スクリーニングとバイオアクティビティ評価によって行われます

科学分野:

• 計算化学と薬理学
• 薬の発見と開発
• 神経科学と分子生物学

背景:

• 人間のドーパミントランスポーター (hDAT) は精神薬の主要標的である.
• 既存のhDAT薬は,主結合部位の相互作用により,中毒や刺激作用などの副作用を引き起こす.
• アロステリック部位を標的とする新薬は,治療のプロフィールを改善する可能性を秘めています.

研究 の 目的:

• 既存の薬をヒトドーパミントランスポーター (hDAT) の新型非典型的阻害剤として再利用する.
• 薬物の再利用のための統合された計算と実験のワークフローを開発し,検証する.
• hDATのアロステリック部位に結合する化合物を特定し,従来の薬の制限を回避する.

主な方法:

• 大量の薬物ライブラリを仮想的にスクリーニングするために,ウェイトド・ホリスティック・アトム・ローカライゼーション・アンド・エンティティ・シェイプ (WHALES) ディスクリプターを使用した.
• 薬理学および毒理学的予測のためにADMETラボを使用し,結合親和度を推定するために誘導適合ドッキング (IFD) を使用しました.
• 検証とメカニズム研究のために in vitro 測定,分子動力学 (MD) シミュレーション,および結合自由エネルギー分析を実施した.

主要な成果:

• WHALESベースの類似性検索を使用して,4, 921の薬物のライブラリから27の候補非典型のhDAT阻害剤を特定しました.
• in vitro試験に6つの化合物を選択し,3つはhDATに対する有意な抑制作用を示した.
• 活性化合物のIC50値を決定し,最も低い値は0. 542μMである.

結論:

• hDATの3つの強力な非典型阻害剤を,統合された計算と実験的アプローチで成功裏に特定した.
• 特定のタンパク質アロステリックサイトを標的とした効率的な薬物再利用のための提案されたワークフローの有効性を検証した.
• これらの発見は,hDATを標的とした神経学的および精神学的障害のための新しい治療法の開発に有望な候補を提供します.