マクロファージのSTINGシグナリングの標的抑制は,急性心筋梗塞における炎症的損傷と心室の再構築を緩和する

科学分野:

• 心血管生物学
• 免疫学
• ミトコンドリア医学

背景:

• ミトコンドリアDNA (mtDNA) はダメージに関連した分子パターンとして機能し,マクロファージで信号伝達するインターフェロン遺伝子 (STING) の刺激剤を活性化し,炎症を促進します.
• 急性心筋梗塞 (AMI) 中のマクロファージにおけるmtDNA- STING軸の特定の役割は十分に理解されていません.

研究 の 目的:

• AMIにおけるSTINGの病理的役割を調査する.
• AMIの管理のためにマクロファージのmtDNA-STING経路を阻害する治療の可能性を探る.

主な方法:

• AMIにおけるSTINGの役割を検証するために,マクロファージ特異のノックアウトマウスSting1を使用した.
• 心臓と肝臓のmtDNAを使用して,繊維症と高縮を評価するために,心筋細胞と共培養されたマクロファージ.
• STING- PTS結合分析を含む,mtDNAによるマクロファージ活性化およびその後の心筋細胞損傷を阻害する能力について,パナキサトリオルサポニン (PTS) を試験した.
• 心筋炎症と心室改造への影響を評価するために,PTSをAMIラットに投与した.

主要な成果:

• マクロファージ特異のSting1ノックアウトは,心筋梗塞後の炎症と損傷を軽減しました.
• mtDNAによって活性化されたマクロファージは,STINGシグナル伝達in vitroを介して心筋細胞線維症と高縮を引き起こした.
• PTSは,STINGを直接結合することで,mtDNA誘発のマクロファージの活性化を抑制し,炎症のカスケードを緩和しました.
• AMIラットにおけるPTS治療は急性炎症を緩和し,心室の改造を逆転させた.

結論:

• マクロファージのmtDNA-STING軸は,AMI後の炎症の重要な原動力である.
• PTSによるSTINGの薬理学的抑制は,心不全症の有望な治療戦略です.
• マクロファージSTINGは,AMIおよび関連心血管疾患の管理のための新しい治療目標として特定されています.