シアリダースをPD1に標的にすることで,T細胞機能と腫瘍制御が改善される

科学分野:

• 免疫学
• 腫瘍学
• グライコバイオロジー

背景:

• 抗PD1 (プログラム細胞死タンパク質1) のような 免疫チェックポイント阻害剤は T細胞の反応を刺激することで 癌治療に革命をもたらしました
• 腫瘍は,免疫抑制性シアル酸を含むグリカン (シアログリカン) の過剰生産を含む,免疫検出を回避するために多様なメカニズムを使用します.
• シアログリカンは,阻害性シグレック受容体とCD28共刺激信号の抑制により,T細胞活性化を阻害し,免疫クリアランスのポリ薬理学的な障壁を作り出します.

研究 の 目的:

• 抗PD1 (αPD1- S) とシアリダースを併用してPD1を阻害し,免疫抑制性シアログリカンを同時に退化させる新しい治療戦略を開発する.
• 臨床前がんモデルにおけるT細胞媒介抗腫瘍免疫の強化と腫瘍制御の改善におけるαPD1- Sの有効性を調査する.

主な方法:

• シアリダース酵素を抗PD1抗体と結合させ,αPD1-Sを生成する.
• 免疫細胞の標的型解離を確認するために,グリカンプロファイリング.
• T細胞の活性化,細胞毒性能力,マクロファージの偏化,T細胞の枯渇を評価する機能検査.
• αPD1- S,anti- PD1,または対照で治療された臨床前のモデルにおけるメラノーマ腫瘍の成長の評価.

主要な成果:

• PD1 を発現する免疫細胞に対するシオログリカンの標的分解が確認された.
• αPD1- S治療はT細胞の活性化と細胞毒性を有意に高めました.
• メラノーマのモデルでは,αPD1- Sは炎症性マクロファージの偏分化を促進し,T細胞の枯渇を減少させた.
• 併用したαPD1- S療法は,抗PD1のみと比較して優れた腫瘍増殖抑制を示した.

結論:

• PD1の同時阻害とシアログリカンの分解は,腫瘍の免疫回避を克服する強力な戦略です.
• αPD1- Sは,T細胞の機能を改善し,腫瘍の微小環境を調節することによって,抗腫瘍免疫反応を強化します.
• この新しい二重作用の免疫療法は 耐性がんの治療結果を改善する見込みです