オートログのゲノム編集による造血幹細胞は,ゴッシャー病を修正し,臨床翻訳のためのプラットフォームを確立します

科学分野:

• 遺伝学とゲノミクス
• 血液学
• 分子生物学

背景:

• ガッシャー病1型はGBA1の変異によって生じ,グルコセレブロシダースの活性が低下し,マクロファージにグリコリピドが蓄積される.
• 現在の治療法では 症状が治りますが 治療方法が必要です

研究 の 目的:

• 高効率のゲノム編集プラットフォームを 開発する
• ガッシャー病の治療策として,ex vivo遺伝子編集の可能性を調査する.

主な方法:

• CRISPR/Cas9とアデノ関連ウイルスの血清型6ベースのゲノム編集プラットフォームを確立しました.
• ホモロジー指向のDNA修復と編集の効率を高めるために53BP1阻害剤を使用した.
• 編集された細胞に人間のGBA1トランスゲンをセーフハーバーロシ (マウスRosa26,ヒトCCR5) に挿入した.

主要な成果:

• 血液形成に特異的なGba1の消去を伴うガッシャー病のマウスモデルを開発した.
• 編集された細胞の移植により 血液学的および内臓の異常が修正され 脂質の貯蔵が正常化しました
• 治療上の利益は,約3%のエディットされたアレル移植で観察されました.

結論:

• Ex vivo ゲノムエディティングは ゲノム変異に無関係で ガッシャー病の治療策となる可能性があります
• 開発されたプラットフォームは,臨床進歩のための強力な概念証明を示しています.