高リスクのMDS/AMLに対するCCRL2を標的にする抗体薬物結合体を含むPBDダイマー

科学分野:

• 血液学
• 腫瘍学
• 免疫学

背景:

• 高リスクの骨髄分裂症候群 (MDS) と急性骨髄性白血病 (AML) は,特にTP53変異を有する場合は,限られた治療法により予後が悪い.
• CCモチーフのキモカイン受容体型2 (CCRL2) は,MDSおよび二次性AMLで過剰発現し,TP53変異のMDS/AMLおよび赤色素性AMLで最高濃度が見られる.

研究 の 目的:

• 高リスクのMDS/AMLにおける標的としてCCRL2の治療可能性を評価する.
• 臨床前のMDS/AMLモデルにおける抗CCRL2抗体-薬物結合体 (ADC) の有効性と安全性を開発し,評価する.

主な方法:

• 細胞毒性ピロルベンゾジアゼピン (PBD) のペイロードと抗CCRL2抗体を結合することによって,抗CCRL2ADCの開発.
• MDS/AML細胞系と患者サンプルに対するADCの細胞毒性の評価
• TP53変異のMDS/AMLの異種移植モデルにおけるADCの in vivo有効性の評価

主要な成果:

• 抗CCRL2ADCは,MDS/AML細胞系に対する強力なCCRL2選択性細胞毒性を示し,ゲムツズマブや他のADCを上回った.
• ADCはアポトーシスを誘発し,健康な血球形成幹細胞と原始細胞を傷つけることなく,MDS/ AML細胞のクローン遺伝性を抑制しました.
• 異種移植のモデルでは,抗CCRL2ADCが白血病の増殖を抑制し,生存率を向上させ,腫瘍の負荷を減少させることを実証した.

結論:

• CCRL2は,高リスクのMDS/AMLに対する有望な治療標的である.
• 開発された抗CCRL2ADCは,臨床前モデルにおいて有意な抗白血病活性と好ましい安全性プロファイルを示しています.
• このADCは,特にTP53変異を有する高リスクのMDS/AML患者の単剤または併用療法として潜在的に有効です.