マクロファージは,小児原発性硬化性胆炎における環膜線維細胞の繊維性遺伝子プログラムを駆動する

科学分野:

• 肝病学と免疫学
• 分子生物学と疾患メカニズム

背景:

• 主要性硬化性胆炎 (PSC) は,胆管炎と線維症によって特徴づけられる自己免疫性胆疾患である.
• PSCにおける環膜線維症を誘発する正確な細胞相互作用は十分に理解されていません.

研究 の 目的:

• PSCにおける環膜線維症の基礎となる細胞交響と分子メカニズムを解明する.
• 繊維の領域と細胞間の通信を特徴づけることで,潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• マルチオミックスのアプローチは,MERSCOPE空間トランスクリプトミクス,バルクRNA-seq,およびSomaScanプロテオミクスを統合します.
• 免疫細胞と肝臓のステラート細胞の共局部化分析
• マクロファージと肝臓の星状細胞の相互作用における駆動遺伝子と効果遺伝子を特定するための細胞間通信分析.

主要な成果:

• CD163 を発現するマクロファージ (MP) は,コランジオサイト,T細胞,およびコラーゲン産生性肝星細胞 (HSC) の近くで見つかりました.
• MP-HSCの相互作用は,MPにおける17の線維性ドライバ遺伝子と,HSCにおける6の線維性エフェクタール遺伝子を明らかにした.
• PSCおよび肝硬直を伴う他の自己免疫性肝疾患 (AILD) で,ドライバ遺伝子発現と血タンパク質濃度の上昇が観察されました.

結論:

• マクロファージは,PSCにおける肝臓の星状細胞との局所的なクロストラックに直接関与する.
• このクロスストックは 線維性遺伝子プログラムを活性化させ, 環膜線維症に大きく寄与します
• マクロファージと肝臓の星状細胞の相互作用と関連する遺伝子は,PSC治療のための有望な分子標的を表しています.