高透量スクリーニングと初期SAR研究により,ヒトにおける新型の微細分子の強力なcGAS阻害剤が特定された

科学分野:

• 生物化学
• 免疫学
• 神経科学
• 薬剤化学

背景:

• サイクルGMP- AMP合成酵素 (cGAS) は,cGAS- STING経路を通じて先天的な免疫反応と神経炎症を誘発する細胞塩基DNAセンサーである.
• cGAS- STING経路の調節不良は,アルツハイマー病 (AD) や他の神経変性疾患に関与しており,cGASを重要な治療目標としています.

研究 の 目的:

• 高通量スクリーニングによるヒトcGAS (h-cGAS) の新しい小分子阻害剤を特定する.
• 特定されたヒット化合物のインビトロ活性と細胞効果を特徴づける.

主な方法:

• 改造されたKinase Glo® Luminescent Kinase assayを用いて,30万以上の小分子に対する高通量スクリーニングキャンペーンが行われました.
• ヒット化合物はインビトロ活性で評価され,有望な構造と活性関係 (SAR) の研究が行われました.
• 2' 3'- サイクルGMP- AMP (cGAMP) の生成抑制を評価し,化合物の毒性を評価するために,細胞測定を用いた.

主要な成果:

• 低マイクロモラー活性を持つh- cGASの複数の構造的に異なったヒット阻害剤が特定されました.
• RU-0610270 (cpd 1) はスルフォナミド系であり,IC50は1. 88μMであり,そのアナログであるcpd 6はより強力なIC50である0. 66μMを示した.
• Cpd 6では,THP1細胞におけるcGAMP濃度に対する用量依存的抑制が (100 μMで最大76%),より高い濃度では中程度の毒性を示した.

結論:

• ヒトのcGASを標的とした新種の小分子阻害剤が発見されました.
• これらの化合物はインビトロにおいて有望な効能を示し,神経変性疾患における臨床応用のための選択的および強力なcGAS阻害剤の開発に貴重な出発点を提供します.