減量されたTBX5は,人間の心房疾患のモデルにおける心房肌細胞のアイデンティティの発達制御を損なう

科学分野:

• 心臓病科
• 遺伝学
• 幹細胞生物学

背景:

• 心房隔膜欠陥 (ASD) と心房細動 (AF) は遺伝的基礎を共有していますが,これらの異なる心房疾患との遺伝的感受性を結びつけるメカニズムは完全に理解されていません.
• 心筋細胞のアイデンティティを制御する遺伝子調節ネットワーク (GRNs) を理解することは,心房疾患の病原性を解読する上で極めて重要です.

研究 の 目的:

• ヒト誘発性多能幹細胞の指向的分化を用いて,ヒトの心房および心房内心筋細胞の同一性GRNsを定義する.
• 胸前心筋細胞の発達と機能を調節するトランスクリプション因子TBX5の役割を調査する.

主な方法:

• 人間の誘発性多能幹細胞を心室と心房の心筋細胞に分化させる.
• アクセシブルなクロマチン領域,転写因子モチーフ,および重要な規制ノードの分析.
• TBX5操作後の細胞,電気生理学的および分子現象の評価.

主要な成果:

• TBX5は,心室と心房の両方で重要な調節節節点として特定されました.
• 完全なTBX5喪失は,心房心肌細胞のほぼ不在につながった.
• 控え目心筋細胞におけるTBX5の投与量を減らすと,控え目心筋細胞機能障害と一致する表型が生じ,異常なクロマチンのアクセシビリティと GRNの障害が生じました.

結論:

• 人間の心房疾患に対する遺伝的感受性は,心房心肌細胞の適切なアイデンティティに不可欠な発達の遺伝子調節を損なう可能性があります.
• TBX5は心房心筋細胞のアイデンティティと機能を維持する上で重要な役割を果たします.
• TBX5 敏感な GRN の障害は,心房筋細胞機能障害と潜在的に心房疾患に寄与する.