前線の強力なTKIを投与されたCML患者の診断時のASXL1の影響:キナーゼドメイン変異の高リスク

科学分野:

• 血液学
• 遺伝学
• 腫瘍学

背景:

• 癌遺伝子変異体 (CGVs) とフィラデルフィア染色体 (Ph) の再編成を含む追加の遺伝異常は,慢性期慢性骨髄性白血病 (CP- CML) の診断時に発見される.
• AGAはイマチニブで治療されたCP- CML患者の治療結果に悪影響を及ぼします.
• より強力な治療による結果に対するAGAの影響は完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• 強力なチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) が,CP-CMLにおけるAGAの陰性予後効果を克服できるかどうかを調査する.
• 強力なTKI療法にもかかわらず,悪い結果を予測し続ける特定のAGAを特定する.
• AGAと治療による突然変異の発生との関連を分析する.

主な方法:

• 前線的なTKI臨床試験に登録された315人のCP- CML患者の診断サンプルで,標的型RNAベースの次世代配列決定 (NGS) を実施した.
• 患者のCGVおよびPh関連再配置の存在を分析した.
• 主要な分子応答と無障害生存率を含むアウトカムは,特定のAGAとAGAのないグループ間で比較されました.

主要な成果:

• AGAは34%の患者で,CGVは20%で,Ph関連再配置は18%で検出されました.
• 強力なTKIは,Phに関連した再配置の負の影響を克服しました.
• CGV,特にASXL1変種 (7%) の患者は,著しく劣ったメジャー分子応答 (55%対83%),無障害生存率 (61%対91%) を示し,BCR:: ABL1キナーゼ領域変異の比率が高かった (2年).

結論:

• フロントラインの強力なTKIは,CP- CMLにおけるPh関連再配置の悪影響を克服します.
• 癌遺伝子変異 (CGVs),特にASXL1変異は,CP- CMLにおける悪い結果とTKI耐性の重要な予測因子である.
• TKI耐性突然変異の発生は,診断時のASXL1変異の存在と強く関連しています.