非抗凝固剤のヘパリンは,HMGB1/RAGE経路経由でGSDMD媒介の心筋細胞炎症を抑制することによって,心筋筋不全-再注射損傷を軽減する

科学分野:

• 心血管研究
• 分子生物学
• 細胞の損傷メカニズム

背景:

• 心筋不全-再注射 (I/ R) 損傷は,しばしばピロプトーシスを伴う重大な臨床的懸念である.
• ヘパリンはI / Rの損傷を軽減することが知られていますが,その非抗凝固派生体NAHは,この文脈で十分に研究されていません.
• I/R損傷と熱死におけるNAHの役割を理解することは,新しい治療戦略の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• 抗凝固剤でないヘパリン (NAH) が心筋のI/R損傷に対する保護メカニズムを調査する.
• ピロプトーシスと酸化ストレス経路の調節におけるNAHの役割を解明する.
• 心筋損傷におけるNAH,HMGB1,RAGE経路の潜在的相互作用を調査する.

主な方法:

• インビトロ:NAH,GSDMD,カスパース11,H2O2,NAC,rHMGB1で治療されたH9C2心筋細胞を用いた低酸素/再酸素化 (H/R) モデル
• HMGB1へのNAH結合を評価するために,分子ドッキングとDARTSを使用した.
• In vivo: C57BL/6Jマウスにおける心筋のI/R手術,その後NAHとrHMGB1の治療.

主要な成果:

• カスパース11/ GSDMDの活性化が低下し,炎症性サイトカインの放出が減少した.
• NAHはNACに似た抗酸化特性を持ち,H/RとH2O2誘発の酸化ストレスを軽減しました.
• NAHはHMGB1に結合し,HMGB1/RAGEの相互作用を阻害し,HMGB1誘発の熱死と酸化ストレスをインビトロおよびインビボで逆転させ,心筋梗塞,損傷および線維症を減少させた.

結論:

• 非抗凝固剤のヘパリン (NAH) は,HMGB1/ RAGE信号経路を通じて,GSDMD媒介のピロプトーシスを抑制することによって,心筋のI/ R損傷から保護します.
• NAHは強力な抗炎症および抗酸化作用を示し,心筋のI / R損傷に対する有望な治療候補となります.