Sirtuin 6は,血管の滑らかな筋肉の細胞におけるミトコンドリアのホメオスタシスの維持を通じて,胸動脈動脈瘤の進行を緩和する

科学分野:

• 心血管生物学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• 血管の滑らかな筋肉細胞 (VSMC) の漸進的な喪失が,大動脈瘤と解剖 (AAD) の基礎となっている.
• AADのVSMC損失を誘発する正確なメカニズムは,ほとんど不明です.
• Sirtuin 6 (SIRT6) は,VSMCのホメオスタシスを維持し,血管の再構築を防止するために不可欠です.

研究 の 目的:

• AADの病原性におけるVSMC特有のSIRT6の役割を調査する.
• SIRT6がVSMCの機能と生存に影響を与える分子メカニズムを解明する.
• AADモデルにおけるSIRT6活性化の治療の可能性を評価する.

主な方法:

• VSMC特有のSirt6欠乏マウスモデルを生成した.
• マウスでAADを誘発するためにアンジオテンシンII (Ang II) とBAPNを使用した.
• 人間の大動脈滑らかな筋肉細胞 (HASMCs) のVSMC老化とミトコンドリア機能をSIRT6ノックダウンで評価した.
• NRF2とのSIRT6の相互作用を調査した.
• マウスモデルでSIRT6アゴニストMDL-811を投与した.

主要な成果:

• AAD患者の胸部大動脈では,SIRT6の発現が著しく低下した.
• VSMC SIRT6の喪失は,Ang II誘発のAADの形成と破裂を加速した.
• HASMCにおけるSIRT6欠乏はミトコンドリア機能障害と老化の加速を引き起こした.
• SIRT6はNRF2を脱エチル化し,ミトコンドリアの生体生成を促進し,Sirt6の欠乏はこの経路を阻害した.
• MDL-811はAng II誘発のミトコンドリア機能障害を逆転させ,AADの進行とマウスモデルでの死亡率を緩和した.

結論:

• VSMC SIRT6は,AADの発症を予防する上で重要な保護的役割を果たします.
• SIRT6はNRF2を介してVSMCホメオスタシスとミトコンドリア機能を調節する.
• MDL-811のような小分子活性化剤でSIRT6を標的にすることは,AADの有望な治療戦略です.