オプティヌーリンの欠乏は,ヒトの神経細胞におけるリン酸化タウタンパク質とクラスタリン発現を阻害する

科学分野:

• 神経科学
• 細胞生物学
• 遺伝学

背景:

• オプティヌーリン (OPTN) は,神経変性疾患に関与するオートファジーアダプタータンパク質です.
• アルツハイマー病 (AD) は,アミロイド-βプラークとリン酸化タウ (pTau) のタングルによって特徴付けられ,オートファギーの障害があります.
• アルツハイマー病の病理と神経機能におけるOPTNの役割は,ほとんど未知のままです.

研究 の 目的:

• 神経細胞のプロテオスタシスにおけるOPTNの役割と,アルツハイマー病 (AD) の病理学への潜在的な貢献を調査する.
• 細胞モデルを使用してタウ病変とニューロン機能に対するOPTN喪失の影響を分析する.

主な方法:

• 誘導された多能幹細胞由来ニューロン (iNs) とアストロサイト (iAs) を利用した.
• CRISPR/Cas9を用いたOPTNノックアウト (KO),ヘテロジゴス,ワイルドタイプINsおよびiAsを生成した.
• OPTNインタラクターとダウンストリーム効果を特定するためにプロテオミック分析を行った.

主要な成果:

• 神経細胞におけるOPTNとpTauのエピトープの間の負の相関が観察された.
• オートファジーやミトコンドリアの呼吸を大幅に変えないpTauの特定のタンパク質を増加させた.
• プロテオミク解析により,OPTN相互作用体内のミトコンドリアおよび細胞内輸送タンパク質の濃縮と,OPTN KO iNsにおけるADリスク遺伝子クラスタインのアップレギュレーションが示されました.

結論:

• OPTNは神経細胞の生物学的プロセスに控えめな役割を果たし,ADの病原性にも影響を及ぼします.
• 神経細胞におけるOPTNの喪失は,タウ病理を悪化させ,神経保護機能を示唆する.
• 他のオートファギアアダプタとの機能的な冗長性は,OPTNの完全な喪失時に観察された比較的軽い現象型を説明する可能性があります.