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Updated: Sep 9, 2025

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Published on: June 15, 2017

siRNA治療薬の翻訳安全性評価のためのトランスジェニックヒトPNPLA3^I148Mノックインマウスの使用

Ben Brooks¹, Artem Shkumatov², Jackson Kalanzi¹

¹Translational Safety & Risk Sciences, Amgen, Inc, Thousand Oaks, California, USA.

Nucleic acid therapeutics

|September 3, 2025

まとめ

人間のPNPLA3 I148M変異体を持つ新しいマウスモデルは,遺伝的肝疾患を標的としたsiRNA治療の試験に適しています. このモデルは,将来の臨床応用のための薬物安全性を評価するのに役立ちます.

科学分野:

薬理学について
遺伝学
毒理学について

背景:

PNPLA3 rs738409ポリモルフィズムは,代謝機能不全に関連した脂肪性肝疾患 (MASLD) の主要な遺伝的リスク因子である.
PNPLA3のマイナーアレルをGalNAc結合 siRNAで標的にすることは,この遺伝子変異を持つ個体にとって有望な治療戦略です.

研究の目的:

GalNAc結合のsiRNA治療の臨床前安全性評価に適したヒトPNPLA3 I148Mノックインマウスモデル (huPNPLA3 I148M) を評価する.
huPNPLA3 I148Mマウスモデルは,標準条件下で遺伝子型に関連する現象的差異を示すかどうかを決定する.
このモデルで rs738409をターゲットとする特定のsiRNAを用いた重復用毒性研究の安全性を評価し,潜在的な非標的効果を特定する.

主な方法:

huPNPLA3 I148Mマウスのフェノタイプの特徴付け
rs738409配列を標的にするGalNAc結合 siRNAを用いて,再投与毒性試験を実施する.
siRNA投与後の遺伝子型間の肝臓酵素と組織病理学的比較分析.

主要な成果:

huPNPLA3 I148Mマウスモデルは,標準的な食事で野生型のマウスと比較して,遺伝子型に関連する有意な現象的差異を示さなかった.
毒性研究では,遺伝子型間の比較可能な肝臓酵素および組織病理学的変化が示され,結果が標的のノックダウンではなく,siRNAの治療によるものであることが示された.
観察された変化は,huPNPLA3 I148MマウスにおけるPNPLA3ノックダウンに関連した非標的効果ではなく,siRNA治療剤そのものに起因した.

結論:

huPNPLA3 I148Mマウスモデルは,再投与毒性研究のための適切なプラットフォームとして検証されています.
このモデルは,PNPLA3を標的とするsiRNA治療薬の,特に薬理学的に重要な非臨床種が欠けている薬剤の翻訳安全性評価をサポートすることができます.
このアプローチは,薬物開発中に強力な臨床前安全性評価を必要とする他の siRNA プログラムにも適用できる.

キーワード:

非臨床的安全性オリゴヌクレオチドベースの治療薬 siRNA についてトランスジェニックモデル

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