SARS-CoV-2 メインプロテアゼの潜在的な阻害剤を発見するためのリガンドベースの仮想スクリーニング

科学分野:

• 薬の発見と開発
• コンピュータ化学
• ウイルス学

背景:

• SARS-CoV-2 メインプロテアゼ (Mpro) は,ウイルスの複製に不可欠であり,抗ウイルス薬の主要標的である.
• Mproは,SARS-CoV-2株にわたって高い保全性を示しており,治療介入の安定した標的となっています.
• ボセプレビルのような 既存の薬物の再利用は 抗ウイルス薬の開発を加速させる戦略です

研究 の 目的:

• 仮想スクリーニングを使用してSARS-CoV-2 Mproの新種の小分子阻害剤を特定する.
• Mproに対する特定化合物の結合親和性と安定性を評価する.
• 潜在的なSARS-CoV-2抗ウイルス剤としてのさらなる実験的検証のために鉛化合物を提供する.

主な方法:

• 約1600万の化合物のリガンドベースの仮想スクリーニング (LBVS) で,参照としてボセプレビールを用いた.
• 選択された化合物の結合親和性を評価するための分子ドッキング.
• 結合と安定性を分析するための分子力学ポアソン-ボルツマン表面積 (MM-PBSA) と分子動力学 (MD) シミュレーション.
• リピンスキーの5つのルールを用いて薬物類似性の分析.

主要な成果:

• ボセプレビールは中程度のMpro抑制活性を示した (IC50 = 4. 13 ± 0. 61μM).
• ボセプレヴィル (- 7. 5 kcal mol−1) よりも高い結合親和度 (- 9. 9から - 8. 0 kcal mol−1) を有する鉛化合物を分子ドッキングで特定した.
• MM-PBSA分析により,高親和性結合物質であるChEMBL144205 (C3),ZINC000091755358 (C5),ZINC000092066113 (C9) が検出され,結合親和度は65. 2から67. 3kcalmol−1までであった.
• MDシミュレーションでは,C3,C5,C9と結合すると,Mproの構造的安定性が向上することが示された.
• 化合物C3は主要なMpro残留物との特定の水素結合相互作用を示し,強力な抑制を示唆した.

結論:

• この研究では,高い結合親和性とSARS-CoV-2 Mproに対する薬剤のような好ましい性質を持つ3つの有望な鉛化合物 (C3,C5,C9) を成功裏に特定しました.
• これらの化合物は,再用薬ボセプレビールと比較して優れた結合性と安定性を示した.
• 特定された阻害剤は,SARS-CoV-2に対する有効な抗ウイルス剤としての可能性をさらに実験的に調査する必要があります.