RIPPLY1はCTNNB1変異性肝細胞がんにおけるTBX19を標的として,がん幹細胞性を抑制する

科学分野:

• 肝細胞癌 (HCC) の病原性
• 癌 の 幹 細胞 生物学
• トランスクリプション規則

背景:

• CTNNB1変異のHCCは,根のような,よく区別されたフェノタイプを示し,基礎的なメカニズムはよく理解されていません.
• リップリー転写抑制剤1 (RIPPLY1) は,ソミットセグメンテーションの既知のレギュレータであり,がんでは広く研究されていません.
• RIPPLY1の役割の調査は,CTNNB1変異のHCCにおけるがん幹性の理解にとって極めて重要です.

研究 の 目的:

• CTNNB1変異性HCCの文脈におけるがん幹細胞の調節におけるRIPPLY1の機能を明らかにする.
• RIPPLY1がHCCの茎のような性質に影響を与える分子機構を決定する.

主な方法:

• 人間のHCC組織におけるRIPPLY1発現の分析と患者の予後との相関
• マウスモデル (DEN/PB誘発およびHDTVi誘発) を用いて,肝細胞特異のRIPPLY1削除が腫瘍形成に与える影響を評価する.
• RIPPLY1のタンパク質標的を特定するために,共免疫プレシピテーション (Co-IP) と質量スペクトロメトリー (MS) を使用する.
• RIPPLY1,TBX19とTLE1の相互作用を調査し,プロテアソームに依存する分解経路も含む.

主要な成果:

• RIPPLY1はWnt/β-カテニン経路によってトランザクションされ,CTNNB1変異のHCC組織では著しく上調され,患者のより良い結果と相関しています.
• 肝細胞特異的なRIPPLY1の消去は,HCCマウスモデルにおける腫瘍の発達と進行を加速した.
• RIPPLY1のノックアウト細胞は幹細胞マーカーの発現を増加させ,がん幹細胞の特性を強化した.
• RIPPLY1は,TLE1を誘導し,TBX19のタンパク質分解を促進することによって,TBX19の転写活動を結合し抑制することが確認された.

結論:

• RIPPLY1の機能の喪失はCTNNB1変異のHCCにおけるがん幹細胞性を促進する.
• この促進は,TBX19の転写活動の促進によって起こります.
• RIPPLY1は,この文脈で腫瘍抑制剤として作用し,その喪失は,観察された前見の正の相関がなければ,茎性の増加と潜在的に劣った結果につながります.