ナフタレン-2-アセタミド・スキャフォールドに基づく細胞内Nrf2を活性化するKeap1-Nrf2タンパク質相互作用阻害剤の開発とその抗炎症効果

Daisuke Yasuda¹, Kai Toyoshima², Koujin Kojima³

¹Faculty of Pharmacy, Osaka Medical and Pharmaceutical University, 4-20-1 Nasahara, Takatsuki, Osaka, 569-1094, Japan.

ChemMedChem

|September 3, 2025

まとめ

新しいピロリジン型ナフタレンアセタミド化合物は,Nrf2経路を強力に活性化し,Keap1-Nrf2軸を標的として炎症性疾患の治療の可能性を示しています.

科学分野:

薬剤化学
分子生物学
薬理学について

背景:

核因子エリソイド2関連因子2 (Nrf2) とケルク型ECH関連タンパク質1 (Keap1) 経路は,治療不可能な疾患の主要な治療標的である.
Keap1- NRF2の既存のタンパク質相互作用阻害剤は,有効性を高めるためにさらなる構造開発を必要としています.

研究の目的:

新しいNrf2活性化剤を設計し合成する.
合成された化合物の細胞内Nrf2活性化効果を評価する.
炎症性疾患における特定されたNrf2活性化剤の治療の可能性を調査する.

主な方法:

ナフタレンベースの新しい化合物の化学合成.
細胞内Nrf2活性化の評価
Keap1との結合相互作用を決定するX線コクリスタログラフィー.
Nrf2標的遺伝子のmRNA発現 (HO-1,NQO1) の分析
LPSで刺激されたマクロファージにおける抗炎症効果の評価

主要な成果:

2位にある三次性アセタミドのサイドチェーンを持つ新しいナフタレン-1, 4- ((4- エトキシベンツルフォナミド) デリバティブは,強力な細胞内 Nrf2 アクティベーションを示した.
ピロリジン型アセタミド化合物は,最も強い Nrf2 アクティベーションを示し,Keap1 の DC ドメインに結合した.
この化合物は,Nrf2標的遺伝子であるヘム酸化素-1およびNAD ((P) H:キノン酸化還元素-1のmRNA発現を誘導した.
この化合物は,マクロファージの細胞系において有意な抗炎症効果を示した.

結論:

ピロリジン型ナフタレン-2-アセタミドは新しいNrf2活性化剤として有望である.
この化合物はKeap1-Nrf2経路を効果的に標的にします.
炎症性疾患の新たな治療法を開発する可能性を秘めています

キーワード:

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