腫瘍におけるネクロティック・リピドの放出をターゲットにすることで,免疫監視とガン免疫療法が強化される

科学分野:

• 免疫学
• 腫瘍学
• 遺伝学

背景:

• 腫瘍は免疫破壊を回避するために 免疫抑制の微小環境を作り出します
• 既存の共生マウスモデルは 早期のがんの免疫編集段階を 複製できない.
• 早期の免疫エディティングを理解することは 効果的ながん免疫療法に不可欠です

研究 の 目的:

• 癌の初期免疫編集を研究するための新種のマウス・テラトマモデルを開発する.
• ゲノム全体のCRISPRスクリーンを用いて早期の癌の免疫編集に影響を与える遺伝子を特定する.
• 腫瘍の死滅,脂質の蓄積,T細胞の機能障害との関係を調べる

主な方法:

• 非癌性胚性幹細胞からマウス・テラトマ・モデルを開発した.
• 免疫編集に関連する遺伝子を特定するために全ゲノムCRISPRスクリーンを実行しました.
• 腫瘍の微小環境におけるT細胞脂質の蓄積と機能障害を分析した.
• ヒト膠芽細胞腫 (GBM) モデルにおける腫瘍と免疫の相互作用を調べた.

主要な成果:

• 腫瘍抑制遺伝子の喪失 (例えば,Trp53) は,テラトマネクロースとAPOEの放出を増加させた.
• T細胞に浸透した脂質が死部に蓄積され,機能障害を引き起こします.
• ミトコンドリアの透過性移行孔 (mPTP) の無活性化により,死滅が軽減され,免疫監視が回復しました.
• TP53変異のヒトGBMはT細胞APOEの蓄積と機能障害を示した.
• 抗APOEと抗PDCD1の併用療法により,マウスの抗GBM免疫と生存率が向上した.

結論:

• mPTP媒介の腫瘍死は,T細胞脂質の蓄積と機能障害を引き起こすことで,免疫回避に貢献する.
• 免疫細胞による脂質の吸収をターゲットにしたり,腫瘍の死滅を減少させたりすることで,抗腫瘍免疫を高めることができます.
• このアプローチは,特にGBMにおいて,がんの免疫療法の改善を約束しています.