バース症候群の治療標的としてABHD18を特徴とする遺伝的抑制

科学分野:

• 生物化学
• ミトコンドリア生物学
• 遺伝学

背景:

• カーディオリピン (CL) はミトコンドリア内膜機能に不可欠であり,電子輸送鎖の複合体を安定させる.
• CLの改造には新生アシル鎖の置換が含まれますが,新生CL (nCL) の分裂に責任のある酵素は不明でした.
• バース症候群は,TAFAZZIN (TAZ) の変異によるモノリソカルディオリピン (MLCL) の蓄積によって特徴づけられる遺伝疾患である.

研究 の 目的:

• 発芽したカルディオリピン (nCL) をカルディオリピン生物合成経路で分裂させる酵素を特定する.
• バルト症候群との関連を調査する.
• バース症候群に対するABHD18の治療の可能性を評価する.

主な方法:

• CLに対するABHD18の脱塩酵素活性を決定するインビトロ酵素測定.
• ABHD18不活性化のインビボ効果を評価するための細胞および動物モデル.
• 血清と組織における脂質プロフィールの分析で,CLとMLCLの値の変化を観察する.
• ミトコンドリア機能の評価とマウスモデルの疾患現象.
• ABHD18の小分子阻害剤の開発と試験

主要な成果:

• ABHD18は,CLをMLCLに in vitro変換する候補デサイラゼとして特定されました.
• ABHD18の無活性化により,nCLが血清および組織に蓄積した.
• ABHD18の不活性化により,細胞のミトコンドリアの欠陥が回復し,バース症候群のマウスモデルにおける疾患のフェノタイプが改善された.
• 選択的ABHD18阻害剤は,患者由来フィブロブラストとゼブラフィッシュの胚でTAZ変異フェノタイプを回復させた.

結論:

• ABHD18は,特にCL再構成に関与する,カーディオリピン生物合成経路のカノニカル酵素です.
• ABHD18をターゲットにすることで,異常なCL代謝を修正することで,バルト症候群の有望な治療戦略を提供します.
• この研究は,その基礎となる経路における重要な酵素作用者を特定することによって,単一性疾患の遺伝的抑制を証明しています.