PICALM アルツハイマー病のリスクアレルは,ミクログリアの異常な脂質滴を引き起こします

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 免疫学

背景:

• 全ゲノム関連研究 (GWAS) では,遅発性アルツハイマー病 (LOAD) の多くの遺伝的リスクロキュールが特定されています.
• しかし,LOADの根底にある正確な病気のメカニズムと因果的な変異は,ほとんど不明のままです.
• 機能的変種とその細胞表型を特定することは,LOADの病原性を理解するために不可欠です.

研究 の 目的:

• LOADリスクに関連した機能的な遺伝子変異を特定する.
• これらのリスク変異,特に脳免疫細胞 (マイクログリア) に関連する細胞現象を決定する.
• マイクログリア内のLOAD病原性におけるPICALM遺伝子の役割を解明する.

主な方法:

• 人間の誘発性多能幹細胞 (iPSC) 派生ニューロン,アストロサイト,およびマイクログリアにおけるアレル特異的なオープンクロマチンマッピングを使用した.
• 特定のLOADリスクアレル (rs10792832) の機能的影響をPICALMロカスで調査した.
• 脂質代謝とファゴシトーシスにおけるPICALMの役割を評価するために,マイクログリアの遺伝的および薬理学的混乱を行った.

主要な成果:

• 主にマイクログリアにある26のLOADリスクの機能的リスク変異が特定されました.
• PICALMロカスにおけるLOADリスクアレルは,転写因子結合 (PU.1) を阻害し,マイクログリアにおけるPICALM発現を減少させることが実証された.
• PICALMの発現が低下すると,アミロイドβとミエリン残基の吸収が低下し,コレステロールの合成が増加し,マイクログリアに脂質滴が蓄積する.

結論:

• 有害な脂質滴の蓄積によって引き起こされるPICALM場所のLOAD脆弱性のマイクログリアル特異的なメカニズムを明らかにします.
• 減少したPICALM発現,脂質滴の蓄積,およびマイクログリアのファゴシート欠損との間の因果関係を確立する.
• PICALMのLOADにおける役割に対する神経生物学的な基礎を提供し,治療的介入のための潜在的なターゲットを提供します.