DHHC9媒介型STRN4の薬理学的標的化により,YAP誘導の癌転移を抑制する

科学分野:

• 生物化学
• 分子生物学
• 腫瘍学

背景:

• タンパク質S-パルミトイレーションは,タンパク質の機能とシグナリングを調節する可逆的な翻訳後の変化です.
• S-palmitoylationの調節不良は癌の進行に関与しています.
• DHHCパルミトイールトランスファーゼはS-パルミトイレーションを触媒化し,特定のメンバーは腫瘍発生に関連しています.

研究 の 目的:

• アデノカルシノーマの進行における DHHC9 の役割を調査する.
• DHHC9の基質を特定し,がんにおけるメカニズムを解明する.
• アデノカルシノーマの治療標的としてDHHC9を研究する.

主な方法:

• DHHC9をノックダウンする機能的研究 in vitro と in vivo.
• DHHC9基質を特定するためのプロテオミック分析
• ウエスタン・ブロッティングとレポーター・アッセイで ヒッポの経路の活動を評価する
• DHHC9阻害剤の小分子スクリーニング

主要な成果:

• DHHC9のノックダウンにより,アデノカルシノーマの細胞移動と転移が抑制されました.
• STRN4は,Cys701でパルミトイライレーションを伴うDHHC9基質として識別された.
• DHHC9媒介によるSTRN4のパルミトイロ化はYAPのリン酸化を減らし,核転位とヒッポ経路の活性化を促した.
• トレプロスティニルと10- HCPTは,がん細胞の移動を抑制する強力なDHHC9阻害剤として特定されました.

結論:

• DHHC9-STRN4-YAP軸は,がんにおけるパルミトイレーションとフォスファターゼ調節とヒッポ経路の調節障害を結びつける新しいメカニズムを表しています.
• DHHC9はアデノカルシノーマの進行の重要なレギュラーです.
• DHHC9は結腸直腸癌および肺癌の治療に有望な治療標的である.