高メチオニン食によって誘発された認知障害における異常なヒストンアセチル化と異常なシナプス可塑性

科学分野:

• 神経科学
• エピジェネティクス
• 分子生物学

背景:

• 認知障害は高濃度のホモシステインに関連した神経変性疾患です.
• ヒストンのアセチル化のような 遺伝的変異は認知機能低下に 関わっているが 仕組みは不明である

研究 の 目的:

• ハイパーホモシステイン血症による認知障害のメカニズムを調査する.
• この過程におけるヒストンH3ライシン27アセチル化の役割を明らかにする.

主な方法:

• 高メチオニン摂取のマウスモデルを開発した.
• 行動テスト,分子分析 (代謝学,ChIP-seq,RNA-seq) とin vitro実験を実施した.

主要な成果:

• 認知機能の低下,神経炎症,脳内のヒストンH3ライシン27のアセチル化が低下した.
• ヒストンH3ライシン27アセチル化によって標的となる重要なシナプス可塑性遺伝子 (Gria1,Grin2aなど) を特定した.
• ホモシステインで治療された細胞におけるこれらの遺伝子のダウンレギュレーションとシナプス可塑性の障害が確認された.

結論:

• シナプス可塑性遺伝子の異常なヒストンH3ライシン27のアセチル化が,ハイパーホモキステネミアによる認知障害を誘発する.
• H3K27のアセチル化媒介による表遺伝子異常を標的とした治療は,認知障害に対する潜在的な治療戦略である.