HNF4αは多微生物性セプシスにおける肝臓CAR機能障害に寄与する

科学分野:

• 肝病学と分子内分泌学
• セプシス 病理学と代謝

背景:

• 構成性アンドロスターン受容体 (CAR) は肝臓の代謝を調節し,肝臓疾患の潜在的な治療標的である.
• 薬物代謝と肝臓機能が変化する 命に関わる疾患であるセプシスにおけるCARの役割は,ほとんど未知のままです.
• 仮説: 肝臓の機能が衰え,肝臓の働きに影響する.

研究 の 目的:

• セプシス中の肝臓におけるCARの機能的状態を調査する.
• セプシスにおけるCAR機能障害の基礎となる分子メカニズムを解明する.
• セプシスにおけるCARの治療の可能性を評価する.

主な方法:

• CARアゴニスト (TCPOBOP) と阻害剤 (CINPA1) のセプシスモデル誘導と投与
• *Nr1i3* mRNA発現, *Nr1i3* プロモーターへのHNF4α結合,およびPpara発現の分析
• CARDNA結合,クロマチンのアクセシビリティ,代謝と急性相反応に関連する遺伝子発現の評価

主要な成果:

• TCPOBOPに対する反応が低下している.
• セプシスは,HNF4α結合とPpara発現の減少を通じて*Nr1i3*転写を低下させ,CAR DNA結合を損なう.
• セプシスにおけるCAR機能喪失は,代謝遺伝子発現の変化と急性相反応を引き起こしますが,CARを抑制すると,セプシスの致死率が悪化します.

結論:

• CARは,肝臓の代謝,再生,そしてセプシスの生存を維持する上で重要な役割を果たします.
• CARはセプシスでは急速にダウンレギュレートされ,治療対象となる可能性は低い.HNF4αのような上流レギュレータはさらなる調査を正当化する.
• HNF4αを標的とした治療は,セプシスの管理においてより有望な治療戦略である.