低メチル化剤は,骨髄性悪性腫瘍の新規挿入を誘導することなく,L1レトロエレメント発現を増加させる
Šárka Pavlová1,2,3, Hana Svozilová1,2,3, Marcela Krzyžánková1
1Department of Internal Medicine - Hematology and Oncology, University Hospital Brno and Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic.
低メチル化剤は白血病細胞におけるレトロエレメントタンパク質の発現を増加させるが,長期にわたる曝露でも,新しい体内レトロトランスポーゼーション現象を引き起こさない. これは,これらの薬剤が,レトロエレメント活動によって疾患の進行を誘導しないことを示唆している.
科学分野:
- ゲノミクス
- エピジェネティクス
- 癌 生物学
背景:
- ヒトゲノムには 変異を防ぐために DNAメチル化によって 静止されたレトロエレメントが含まれています
- レトロエレメントの緩和は腫瘍で観察されていますが,白血病におけるその役割は不明です.
- 低メチル化剤は,骨髄不全症候群と急性骨髄性白血病の治療に使用されます.
研究 の 目的:
- 低メチル化剤が白血病におけるレトロエレメント活性と体内レトロトランスポーゼーションを増加させるかどうかを調べる.
- 骨髄性悪性腫瘍におけるレトロエレメントダイナミクスに対する長期の低甲剤治療の影響を評価する.
主な方法:
- 骨髄細胞系における低メチル化剤を用いたORF1pタンパク質発現誘導 (DAMI,HL-60).
- 4週間治療した細胞の分析
- 次世代のシーケンシング (NGS) による,ヒポメチル化剤療法を受けている17人の骨髄不全症候群患者のシーケンシャルサンプルの分析.
主要な成果:
- 低メチル化剤は,骨髄細胞系におけるLINE-1エンコードタンパク質 (ORF1p) の発現を成功させた.
- 長期にわたる低甲化剤の暴露後,細胞系または患者サンプルにおいて,デノボの体内レトロトランスポーゼーションイベントは検出されなかった.
- 敏感なNGS方法では,レトロエレメントの活性がないことが確認されました.
結論:
- ハイポメチル化剤は,骨髄細胞におけるレトロエレメントタンパク質発現を活性化しますが,新しい体内レトロトランスポジションを誘導することはないようです.
- 白血病における低メチル化剤への長期的曝露は,レトロエレメントの活性を増大させない.
- これらの発見は,骨髄性がんに対する低メチル化剤の治療中に,レトロエレメントの活性が疾患進行における有意な要因ではないことを示唆している.
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