核アカンベンスのヒストンのアセチル化により,Sapap3ノックアウトマウスの実行機能を調節するドーパミントランスポーターの発現が増加する

科学分野:

• 神経科学
• 精神科
• 遺伝学

背景:

• 執着性障害 (OCD) は 認知障害と関連しており 特に 作業記憶などの 執行機能に問題があります
• 現在のOCD治療は認知障害の改善に限られており 新しい治療目標の必要性を強調しています
• ドーパミナージックシステムの調節不全はOCDに関与しているが,ドーパミントランスポーター (DAT) ポリモルフィズムが果たす役割は十分に理解されていない.

研究 の 目的:

• OCDに関連する認知障害におけるドーパミントランスポーター (DAT) 遺伝子ポリモルフィズムの役割を調査する.
• OCDの臨床前モデルにおけるDATの調節不全と認知障害を修正するための,表遺伝子調節,特にヒストンのアセチル化の可能性を調査する.

主な方法:

• ドーパミン作用とDAT発現を評価するために,OCDの臨床前モデルであるSapap3ノックアウト (KO) マウスを使用した.
• Sapap3 KOと野生型 (WT) のマウスの間でドーパミナージックレベルとDAT発現を比較するためにELISAを使用した.
• KOマウスにおけるヒストンアセチル化およびDAT発現を調節するために,ヒストンデセチル酸 (PBA) を投与した.

主要な成果:

• Sapap3 KOマウスは,WTマウスと比較してNAcのDAT発現が著しく減少した.
• PBA治療は,KOマウスのDAT発現をWTレベルに正常化し,DAT機能を回復させた.
• KOマウスでは,DAT発現が回復し,ドーパミンの濃度が低下し,実行機能障害が改善された.

結論:

• DATのポリモルフィズムは,これまで認識されていない重要な要因であり,OCDの認知障害に貢献しています.
• ヒストンのアセチル化は,DAT発現を直接制御し,DAT機能に対する表遺伝子制御のメカニズムを提供します.
• ヒストンのアセチル化によるDAT発現の表遺伝的調節は,強迫性障害に対する有望な新しい治療戦略を示しています.