ComplexDnet: 複雑な疾患の重要な標的を発見し,活性化合物をスクリーニングするためのネットワークベースの戦略
Fei Pan1, Zhao-Min Xu1, Ze-Hui Liu1
1Shanghai Frontiers Science Center of Optogenetic Techniques for Cell Metabolism, Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China.
新しいフレームワークであるComplexDnetは,代謝関連ステアト肝炎 (MASH) などの複雑な疾患の主要な標的を特定しています. RORγtと潜在的薬であるパナキサトリオルが 治療の発見を加速していることが分かりました
科学分野:
- 計算生物学
- 薬物の発見
- ゲノミクス
背景:
- 代謝関連脂肪肝炎 (MASH) のような複雑な疾患は,治療目標の特定に重大な課題をもたらす.
- 既存の方法はしばしば 病気に関連する遺伝子や経路を 効果的に優先させるのに苦労します
研究 の 目的:
- 複雑な疾患における治療目標の優先順位付けのための新しいコンピューティング・フレームワークであるComplexDnetの開発と検証.
- MASHの主要な調節物質と潜在的治療化合物を特定する.
- 研究コミュニティにオープンソースのツールを提供すること
主な方法:
- 生物学的ネットワーク分析とトランスクリプトミックのデータを統合したComplexDnetを開発した.
- 8種類のがんに ComplexDnet を適用し,既存の方法と比較した.
- ComplexDnetを使用してMASHを分析し,レチノイド関連孤児受容体 γt (RORγt) を主要な調節体として特定しました.
- RORγt逆アゴニストを特定するためにネットワークベースの仮想スクリーニングを行い,その後,X線結晶学とネズミのモデルを含む実験的検証を行った.
主要な成果:
- ComplexDnetは,がんのタイプごとに標的の優先順位を設定する上で優れたパフォーマンスを示し,平均77.63%のリコールを達成しました.
- RORγtはMASHに関連した炎症と線維症の中央調節剤として特定されました.
- 構造的および機能的活性が確認された強力なRORγt逆アゴニストとして,パナキサトリオール (PXT) が発見されました.
- PXTは,臨床前MASHモデルにおいて,繊維症を著しく弱めた.
結論:
- ComplexDnetは複雑な疾患における機能的および構造的に重要な治療目標の発見のための効果的な枠組みです.
- 研究では,MASHの有望な標的/治療薬としてRORγtとPXTを特定した.
- ComplexDnetのオープンソースリリースは,薬剤発見におけるより広範なアプリケーションを容易にする.
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