T細胞リダイレクト免疫療法で治療された多発性骨髄腫におけるゲノム抗原喪失のタイミング

科学分野:

• 腫瘍学
• 免疫療法
• ゲノミクス

背景:

• ゲノム性抗原喪失は,再発性/耐性多発性骨髄腫 (RRMM) のキメリック抗原受容体T細胞 (CAR-T) とT細胞エンガージャー (TCE) 治療に対する既知の耐性メカニズムである.
• これらの耐性症候群が治療中に獲得されたのか,または既にある,検出不能のクローンから選択されたのかは不明である.

研究 の 目的:

• CAR- T/ TCE療法を受けているRRMM患者におけるゲノム抗原脱出のタイミングを決定する.
• 抗原喪失変異の発生率と治療中の発生率を評価する.

主な方法:

• 化学療法による変異シグネチャをタイム・ゲノム・イベントのバーコードとして利用した全ゲノムシーケンシング (WGS).
• BCMAとGPRC5Dを標的としたCAR- T/ TCEを投与された11人のRRMM患者の分析.
• 治療開始から再発までの耐性変異を追跡するための長距離デジタルPCR (dPCR).

主要な成果:

• ゲノム抗原脱出は11人のRRMM患者のうち4人の間に時間的に測定され,CAR- T/ TCE曝露後にバイアレル損失が得られた.
• 耐性突然変異は,臨床再発前に出現し,初期および治療開始時に検出できませんでした.
• 752人の新たに診断された患者のコホートでは,TNFRSF17 (2. 7%) またはGPRC5D (9%) のモノアレリック無活性化があったのはわずかな割合に過ぎなかった.

結論:

• RRMMにおけるゲノム性抗原喪失は,治療中に得られたものであり,治療に誘発された耐性を強調するものではない.
• CAR- T/ TCEの有効性を予測する際には,抗原喪失に対する治療前の変異性スクリーニングの有用性は限られている.
• 治療中の抗原発現の継続的なモニタリングは,RRMMにおける耐性の管理に不可欠です.