アストラガロシドIV前治療は,ラットにおけるTLR4/MyD88/NF-κB p65経路経由による肺性赤血症再注射損傷を緩和する

科学分野:

• 薬理学について
• 免疫学
• 細胞生物学

背景:

• 肺不全再注射損傷 (PIRI) は重大な臨床的課題である.
• アストラガロシドIV (ASIV) は,以前の研究で肺損傷に対する保護効果を示した.
• ASIVの保護効果の背後にある正確な分子メカニズムは,さらなる解明を必要としています.

研究 の 目的:

• ASIVがトール型受容体4 (TLR4) /MyD88/NF-κB p65シグナル伝達経路を阻害することによってPIRIを弱めるかどうかを調査する.
• DEXやNACのような他の薬剤との保護効果を比較する.
• ASIV と TLR4- MD-2 の結合相互作用を明らかにする.

主な方法:

• 細胞損傷を誘発するために酸素-グルコース欠乏/再酸素化 (OGD/R) を用いたin vitro試験.
• 肺損傷マーカーと酸化ストレスをモニターするスプラグ・ダウリーマウスの体内PIRIモデル
• TLR4/MyD88/NF-κB p65経路の活性化がmRNAとタンパク質レベルで評価される.
• ASIV-TLR4-MD-2の相互作用を評価するために,分子ドッキング,結合親和度計算,および表面プラズモン共鳴 (SPR) を行う.

主要な成果:

• ASIVは,OGD/R誘発の細胞損傷に対して,DEXとNACと比較して優れた保護性を示し,TAK-242との相乗効果を示した.
• in vivoでは,ASIV治療により肺組織損傷,酸化ストレスマーカー (MDA,MPO) の減少,抗酸化物質の濃度 (T-SOD,GSH-PX) の増加が著しく減少した.
• ASIV投与により,TLR4,MyD88,NF- kBp65,およびp- NF- kBp65のタンパク質発現が著しく低下した.
• 分子ドッキングは,ASIVとTLR4-MD-2の強い結合を予測した (自由結合エネルギー−8.0 kcal·mol−1),SPR (K_D 2.17 × 10−6 M) によって確認された.

結論:

• ASIVは,TLR4-MD-2に特異的に結合することで,PIRIを効果的に軽減します.
• この結合は,TLR4/ MyD88/ NF- kB p65炎症経路の活性化を抑制する.
• ASIVは肺イシュケミア再注射による損傷を緩和する有望な治療薬です.