ALS-FTDのドックス調節可能なTDP-43マウスモデルでは,ネットワーク機能障害が神経変性に先行する

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• 神経細胞の過興奮は,アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) の重要な特徴です.
• TDP-43タンパク質集積は,ほとんどのALSおよび前頭葉変性疾患の主要な病理です.
• TDP-43の病理性とニューロンの過興奮性の関連は,まだ完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• 関連する疾患モデルにおけるTDP-43媒介のネットワーク興奮性の変化を調査する.
• TDP-43タンパク質病変における神経変異を予防できるかどうかを判断する.

主な方法:

• 欠陥核定位信号 (hTDP-43ΔNLS) を発現したヒトTDP-43を発現するrNLS8マウスの体内電気脳図 (EEG) と体外海馬断片電気生理学.
• 発作の評価,皮質のEEGパターン,海馬回路の過興奮,そしてAMPAサブユニットの発現.
• 阻害性DREADD (hM4Di) をヒポカンプスに投与し,抗発作薬 (バルプロ酸,レベチラセタム) を全身投与する.

主要な成果:

• トランスゲン誘導後の約64%のrNLS8マウスで発作が発生した.
• 長距離のEEG変化と回路の過興奮は 脆弱な海馬のサブフィールドで神経変異に先行した.
• ヒッポカンパのDREADD媒介の過興奮抑制は,不安のような行動を改善したが,神経変性症を減少させなかった.
• 整体抗発作薬は 行動改善や 神経変性障害を防ぐのに失敗しました

結論:

• TDP-43の病理は,神経変異に先立つ神経刺激性および発作を誘発する.
• 過剰興奮をターゲットにすると,いくつかの行動的欠陥を改善できますが,このモデルでは神経変性を停止または遅らせるには不十分です.
• これらの発見は,TDP-43,過興奮性,および神経変性との複雑な関係を強調し,過興奮性だけを標的とした治療の可能性が限られていることを示唆しています.