シンパティック・アクティベーションはマクロファージ由来のN2ICD濃縮された細胞外膀を介してマウスにおける腎繊維症を促進する

科学分野:

• 腎臓科
• 免疫学
• 細胞生物学

背景:

• 腎交感神経系の過剰活性化が腎臓の炎症と線維症に寄与する.
• マクロファージは,プロファイブロゲン系因子を放出することで,繊維生成に重要な役割を果たします.
• 交感神経系が腎繊維症におけるマクロファージ- 線維芽細胞相互作用に影響を与える正確なメカニズムは完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• 腎繊維症におけるマクロファージ- 線維細胞の相互作用の調節における交感神経系の役割を調査する.
• この相互作用の背後にある分子メカニズムを解明する.
• 腎繊維症を緩和する潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• マクロファージはノレピネフリン (NE) で治療され,腎臓の線維細胞に対する効果が評価されました.
• NE治療を受けたマクロファージからの細胞外小胞 (EVs) は,Notch2細胞内領域 (N2ICD) の含有量について分析された.
• 腎臓損傷のマウスモデル (片側腎臓切除と対側性不血症再注血損傷,低用量のシスプラチンを繰り返し投与) を腎臓線維症の研究に使用した.
• マクロファージ特異的なNotch2またはα2B- アドレノ受容体の消去はマウスで実施された.
• メカニズムの研究は,Smad3の安定化とTGF-βシグナリングの評価を対象とした.

主要な成果:

• ノルエピネフリンで治療されたマクロファージは,N2ICDを濃縮した細胞外小胞 (EVs) を通じて腎臓の線維細胞活性化を強めた.
• マクロファージの枯渇は,損傷モデルにおける腎臓線維症を減少させた.
• マクロファージ特異的なNotch2またはα2B- アドレノ受容体の消去が腎臓線維症を改善した.
• N2ICDはSmad3を安定させ,その分解を防止し,TGF-βシグナル伝達を促進し,繊維細胞の活性化を促した.

結論:

• 腎繊維症の病原性において,新しい共感性神経 - マクロファージ - 線維芽細胞軸が特定されています.
• マクロファージ由来のN2ICDで濃縮されたEVは,交感活性化のプロフィブロティック効果を媒介する.
• マクロファージ特異的なNotch2を標的とした治療は,腎臓線維症の有望な治療戦略です.