Caco-2アッセイを用いた 16 つの直列および分岐鎖パラベンの透過性

科学分野:

• 薬理学と薬物の代謝
• インビトロ毒理学
• 化学的浸透性研究

背景:

• 直鎖および分岐鎖のパラベンの腸内浸透性の理解は限られている.
• パラベンは保存剤として広く使用されており,その吸収と代謝の調査が必要である.
• 以前の研究では,様々なパラベンの構造の輸送メカニズムが完全に解明されていません.

研究 の 目的:

• 16種類のパラベンの腸内浸透性を研究する.
• パラベンとその代謝産物の被動的拡散と活性輸送メカニズムを区別する.
• パラベンの輸送におけるカルボキシルエステラーゼ-1 (CES1) とモノカルボキシラートトランスポーター1 (MCT1) の役割を調査する.

主な方法:

• Caco-2細胞の単層測定法で腸内浸透性を評価する.
• パラレル人工膜浸透性測定法 (PAMPA) は,受動的拡散を測定する.
• MCT1基質としてp-コマリック酸を用いた輸送試験
• パラベンの代謝と非特異的結合を考慮する質量バランス研究
• 輸送速度を測定し,輸送者の関与を特定するための運動測定.

主要な成果:

• 鎖の長さとLogPが増加するにつれて,直鎖パラベンは,受動的拡散と一致して,表面的浸透性 (Papp) が減少した.
• 直鎖パラベンの4 - ヒドロキシベンゾ酸 (4- HBA) への水解が観察され,水解の程度はLogPに逆比例し,CES1の活性を示唆した.
• ベクトル透過性 (Papp A- B > Papp B- A) は,より短い直鎖パラベンで,アピカルMCT1トランスポーター経由で活性でpHに依存する4- HBAの流出と関連している.
• 枝分かれ鎖のパラベンは良好な受動的拡散を示したが,CES1の基底は弱く,代替輸送経路を示している.
• 4- HBAの流出は主に基礎側膜経由でした.

結論:

• パラベンの表面浸透性 (Papp) 値は,母化合物とその代謝物である4-HBAの両方を考慮する必要があります.
• 直鎖パラベンのベクトル透過性は,水解の程度と,親化合物と4-HBAの受動的拡散と活性放出との相互作用によって影響されます.
• 枝分かれ鎖のパラベンは,4-HBAとMCT1の流出を含むものとは異なる輸送メカニズムを使用する可能性があります.