統合されたフェノタイプのスクリーニングと化学プロテオミクスは,ウイルスの翻訳と複製を調節するETF1リガンドを特定します

科学分野:

• ウイルス学
• 薬物の発見
• 化学生物学

背景:

• 新興ウイルスは世界的な健康上の脅威であり,薬剤耐性の急速な発展により,現在の抗ウイルス効果が制限されています.
• ウイルスの感染と抵抗を防ぐために,宿主因子を標的とした広範囲の抗ウイルス戦略が必要である.
• ユーカリオット翻訳終結因子1 (ETF1) は,ウイルスの複製メカニズムに役割を果たします.

研究 の 目的:

• 広範囲の抗ウイルス活性を持つ新しい小分子を特定する.
• 特定された抗ウイルス化合物の作用機構を調査する.
• ETF1をウイルス感染症の 治療対象として検討する.

主な方法:

• 光反応性小分子 (フォトステレオプローブ) のフェノタイプスクリーニング
• 分子標的を特定するための構造活動関係研究と化学プロテオミクス
• リコンビネントETF1を用いた生化学測定法で標的の接触を確認する.
• SARS-CoV-2および非正規のリボソームフレームシフトを持つ他のウイルスに対する抑制アッセイ.

主要な成果:

• フォトステレオプローブは,肺上皮細胞におけるSARS-CoV-2の複製をステレオ選択的に抑制した.
• ETF1は写真ステレオサンブの直接の標的として特定されました.
• 化合物はETF1の分解を引き起こさずに プログラムされたリボソームフレームシフトを調節した.
• 非正規のリボソームフレームシフトを利用した追加のウイルスの複製が抑制された.

結論:

• 広範囲の抗ウイルス活性を持つETF1を標的とする新種の写真ステレオサンブが特定されました.
• ETF1経由で宿主トランスレーション終了プロセスを調節することは有望な抗ウイルス戦略です.
• これらの発見は様々なウイルスの病原体に対する 対策を開発するための 新しい道を示しています