構造ベースの仮想スクリーニングは,TREM2標的小分子を特定し,マイクログリアルファゴシトーシスを強化します

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学について
• 薬物の発見

背景:

• 骨髄細胞2 (TREM2) に発現するトリガー受容体は,アルツハイマー病 (AD) などの神経変性疾患におけるマイクログリアル機能と神経保護に不可欠である.
• TREM2の既存の治療戦略は主に抗体によるもので,小分子調節剤の開発は限られている.

研究 の 目的:

• 構造ベースの仮想スクリーニングを使用してTREM2の新しい小分子調節剤を特定する.
• 特定された化合物の機能的活性,特にマイクログリアルファゴシトーシスに対する効果を特徴付ける.

主な方法:

• TREM2の推定アロステリック部位をターゲットにしたエナミンコレクションの構造ベースの仮想スクリーニング.
• 分子ダイナミクスシミュレーションとPyRod由来の薬理学者がスクリーニングの作業を指導した.
• 結合性アフィニティアッセイ (MST,SPR) と細胞アッセイ (BV2細胞におけるマイクログリアルファゴシトーシス) を用いた.

主要な成果:

• 仮想スクリーニングで20の候補化合物が特定され,3つはTREM2結合を示した.
• トップヒットであるEN020はマイクログリアルファゴシトーシスの有意な強化を示し,既知のアゴニストVG-3927を上回りました.
• 構造と活性との関係に関する予備的な研究では,T2V002が部分的に結合し続けていると,脚架の改変に対する許容性が限られていることが示された.

結論:

• EN020は新しい,機能的に活性な小分子TREM2調節器です.
• この発見は アルツハイマー病や関連疾患の治療薬の開発に 有望な鉛化合物を提供します
• この研究は,小分子TREM2調節器の合理的な最適化のための枠組みを確立しています.