M1アセチルコリン受容体媒介のオルキシン活性の喪失は,実験性セプシスの免疫機能障害に寄与する

科学分野:

• 神経科学
• 免疫学
• 感染症

背景:

• セプシスは世界中で 何百万もの死者を引き起こすが 脳調節への影響は 十分に研究されていない
• マウスモデルでのセプシス,生理学,サイトカイン,ホルモンの変化.
• 以前の研究では,M1マスカリン・アセチルコリン受容体 (M1mAChR) アゴニストとオルキシンシステム調節が,いくつかの症の効果を逆転させることが示されました.

研究 の 目的:

• M1mAChR媒介によるオルキシン神経活性化の障害によるセプシス誘発的変化を調査する.
• セプシスにおけるオルキシン活性回復の治療の可能性を調査する.

主な方法:

• ネズミのモデルでセプシスを誘発するために,ケカル・リガーション・アンド・パンクション (CLP) を利用した.
• カナノメリン (M1mAChRアゴニスト) とアルモレキサント (オレキシン受容体抗生物質) を投与した.
• クロザピン-N-オキシード (CNO) による標的型オルキシン神経細胞活性化のための,設計薬によって独占的に活性化された設計受容体 (DREADD) を搭載したトランスジェニックマウスモデルを開発した.

主要な成果:

• クサノメリンとCNOは,TNF- a,IL- 1b,IL- 6,およびKCレベルにおけるCLP誘発変化を逆転させた.
• アルモレクサントはクサノメリンの回復効果を阻害し,オレキシン信号への依存を示した.
• 両方の治療は臓のマクロファージと単細胞由来デンドリート細胞を増加させたが,T細胞集団には影響しなかった.
• G-CSFレベルは,いずれかの介入によって影響を受けませんでした.

結論:

• 減少したオルキシン活性は,セプシス誘発の免疫不調の重要な要因である.
• M1mAChR媒介によるオルキシン刺激の喪失は,セプシスの後の特定の免疫学的変化に寄与する.
• オレキシンの中心的な調整作用の障害は,症における重要な病原性メカニズムである.