精神疾患におけるSMC3/CEBPBによるPAXIP1-AS1のアレル特異的調節 マウスにおけるシナプスおよび行動障害

科学分野:

• 神経遺伝学
• 分子精神医学
• エピジェネティクス

背景:

• 統合失調症 (SCZ) と双極性障害 (BPD) は 遺伝性の高い複雑な精神疾患です
• 非コーディング遺伝子変異は,アレル特異表現 (ASE) などの表遺伝的メカニズムを通じて,疾患リスクにますます関与しています.

研究 の 目的:

• 不一致の単胞双子のペアを使用してSCZとBPDにおけるノンコーディング変種とASEの役割を調査する.
• 精神疾患に関連した特定の遺伝子変異および長い非コーディングRNA (lncRNAs) を特定する.

主な方法:

• 全ゲノムとトランスクリプトームの分析は,SCZまたはBPDに不一致する単胞双子のペアです.
• 細胞ベースのアッセイとマウスモデルを使用して,特定されたASE変種の機能的検証.
• 死後の脳組織データセットの分析 (PsychENCODE,LIBD)

主要な成果:

• 非コード変異は,影響を受けていない双子の対照性 lncRNA ASE パターンを誘導する.
• rs112651172の変異は,患者におけるGアレルの上位調節により,アレル特異の転写因子結合 (SMC3/ CEBPB) を通してPAXIP1- AS1発現を調節する.
• SCZとBPDの脳組織でPAXIP1- AS1の発現が増加し,マウスの過剰発現は精神疾患に似た行動や認知障害を引き起こした.
• PAXIP1- AS1はCNTNAP3を上調し,CNTNAP3のノックダウンが観察されたフェノタイプを逆転させた.

結論:

• rs112651172変種は,ASE駆動のlncRNA不調によって,非コーディング遺伝的リスクと精神病現象を結びつける機能的規制要素である.
• PAXIP1- AS1とその下流標的であるCNTNAP3の調節不良は,SCZとBPDの病原化に寄与する.
• PAXIP1- AS1とCNTNAP3は,SCZとBPDの潜在的な治療目標です.