低毒性ストレスは,エピジェノミックおよびトランスクリプションプログラムを通じて,グリオマに関連した骨髄細胞の機能を乱します

科学分野:

• 神経科学
• 免疫学
• 腫瘍学

背景:

• グリオブラストーマ (GBM) は,腫瘍の攻撃性および治療抵抗性に関連した状態である低酸素によって特徴付けられます.
• グリオマ関連マイクログリアとマクロファージ (GAM) は,GBM腫瘍の微環境の中で重要な骨髄細胞であり,しばしば免疫抑制性フェノタイプを採用する.
• 低酸素下でのGAMの可塑性を理解することは,効果的なGBM治療法の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• グリオブラストーマにおけるGAMのアイデンティティ,機能,および表遺伝子学的状況に対する低酸素の影響を調査する.
• 特定のGAMマーカーと低酸素ストレスによって制御不能になった経路を特定する.
• 低酸素によるGAM変異を標的とした潜在的な治療戦略を探求する.

主な方法:

• ノルモキシカルチャーとヒポキシカルチャーでGAMとグリオーム細胞の共培養
• GAMアイデンティティマーカーの遺伝子発現分析 (Lgals3,P2ry12,Tmem119).
• 染色体のアクセシビリティを評価するために,トランポゼーゼアクセシブルクロマチンとシーケンシング (ATAC-seq) の測定.
• 脂質滴の蓄積とヒストンの改変の分析 (H3K27ac).

主要な成果:

• 低血圧は,単細胞マーカーLgals3を上昇調節し,GAMにおけるホメオスタティックマイクログリアルマーカーP2ry12およびTmem119を低下調節する.
• 低酸素症は,GAMサブタイプと機能マーカーの異常を誘発し,クロマチンのアクセシビリティの変化と相関する.
• 低酸素は脂質の貯蔵とGAMの滴の蓄積を促進し,これはヒストン脱酸化酵素阻害剤で逆転する.

結論:

• 低毒性ストレスは,GAMのアイデンティティと機能の強力なレギュレータであり,グリオブラストーマの微小環境内にある.
• 染色体のアクセシビリティの変化を含む表遺伝子学的変化は,低酸素によるGAMの可塑性に基づいています.
• 低酸素に起因するエピジェネティック・モディフィケーションをターゲットにすることで 潜在的治療方法が提供されます