変異性HER2発現の小児固体腫瘍におけるトラストズマブデルクステカンの抗腫瘍作用

科学分野:

• 腫瘍学
• 薬理学について
• 翻訳医学

背景:

• トラストズマブデルクステカン (T- DXd) は,HER2を標的とする抗体- 薬剤結合体 (ADC) で,成人がんに有効です.
• 以前の研究では,骨髄腫 (OS) のHER2発現が示唆され,小児OS患者での臨床試験が早期に終了しました.
• HER2発現が変化する小児がんにおけるT-DXdの有効性は,さらなる研究が必要である.

研究 の 目的:

• オステオサルコマ (OS) を含む小児がんモデルにおけるT-DXdの活性を評価する.
• 様々な小児腫瘍のT-DXd有効性におけるHER2発現の役割を評価する.
• T-DXdの潜在的非HER2媒介メカニズムを探求し,新しい治療の機会を特定する.

主な方法:

• オステオサルコマの患者由来異種移植 (PDX) モデルでのT-DXd活性検査
• 31の小児がん細胞系におけるT-DXdの有効性を評価した.
• 小児性腎臓腫瘍とデスマプラスティック小丸い細胞腫瘍 (DSRCT) のPDXモデルにおけるT-DXd活性評価

主要な成果:

• 検知できないHER2発現にもかかわらず,T-DXdはOS PDXモデルで22%の客観的な応答率を示した.
• オステオサルコマの細胞系はT-DXdと非結合デルクステカンを抵抗していた.
• T- DXdは,小児腎臓腫瘍とDSRCTにおいてHER2強化および非HER2媒介の活性を示し,対照ADCから同効効果を示した.

結論:

• HER2は小児がんにおけるT-DXd応答の信頼できるバイオマーカーではありません.
• T-DXdは,特にペイロードに敏感な腫瘍組織において,HER2を媒介しない重要な活性を示している.
• DSRCTおよび小児腎臓腫瘍におけるT-DXdのバイオマーカーアグノスティックな臨床開発は正当化されている.